Почему клеточная мембрана напоминает рассказ Артура Конан Дойла, зачем клетке «кривоногие танцоры» и как бактерии кишечника связаны с атеросклерозом, читайте в новом материале рубрики «Чем нас лечат».
Осенью рынок лекарственных препаратов растет. Нурофен, о котором мы писали в предыдущем выпуске, уступает в списке продаж DSM Group уже не первую, а третью строчку Циклоферону, подскочившему на целых 64 позиции. На первую строчку с большим отрывом (0,84% общего объема продаж, следующий кандидат — только 0,7%) выходит ноябрьский лидер списка — Эссенциале. О нем мы и расскажем.
Эссенциале — препарат для лечения печени. В инструкции перечислены показания к применению при хроническом и алкогольном гепатите, жировой дистрофии печени, циррозе печени и других ее ненаследственных заболеваниях. Также его рекомендуют как средство для профилактики повторного образования желчных камней и беременным при токсикозе. Однако этот препарат (как и всю группу так называемых гепатопротекторов) не признает Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). В США, Канаде, Европе, Австралии и Новой Зеландии препараты такого типа не продают, а в России Формулярный комитет РАМН называет Эссенциале одним из примеров популярных «неработающих» лекарств, которые не имеют доказательств эффективности. Так ли это на самом деле?
Из чего же, из чего
С помощью каких веществ препарат должен добиться положительного эффекта от лечения? В состав Эссенциале входят фосфолипиды (точнее, фосфатидилхолины), содержащие незаменимые (essential) жирные кислоты. Молекулы фосфолипидов напоминают танцующих человечков с двумя длинными ножками — остатками насыщенной и ненасыщенной жирных кислот. Эти «ножки» гидрофобны (не любят воду), а холиновая часть молекулы, «головка», наоборот, гидрофильна. Поэтому, когда фосфолипиды выполняют свою главную роль в клетке — служат клеточной мембраной, — они стоят в два ряда и прячут «ножки» вовнутрь, чтобы их не «намочить», а гидрофильные головки бесстрашно смотрят в клетку и из нее.
Вы, наверное, заметили, что у наших пляшущих человечков одна «нога» короче другой. Причина такой неравномерности в том, что одна жирная кислота в их составе насыщенная, а другая — ненасыщенная. Однако для поддержания структуры клеточной мембраны такие «кривоногие» танцоры очень важны: они делают ее более текучей. Принцип, по которому должен работать Эссенциале, — добавление в организм фосфолипидов с разной длиной «ног», в которых больше полиненасыщенных жирных кислот, чем в тех, которые производит сам организм. Таким образом, по мнению производителей, фосфолипиды из препарата получают преимущество, встраиваются в оболочки клеток, поврежденных алкогольной интоксикацией или болезнью, и «чинят» их. Вдобавок к главному действующему веществу препарат содержит набор витаминов.
Фосфолипиды в диете — палка о двух концах
В теории это звучит хорошо, но как работает на практике? Основная форма выпуска этих фосфолипидов — капсулы, которые пациент принимает внутрь. Поскольку широко известно, что богатая некоторыми липидами диета повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний, ученые из США решили проверить, как дело обстоит с фосфолипидами — третьей по величине группой жироподобных веществ.
Повышенное содержание в крови веществ, на которые распадаются полученные с пищей фосфолипиды, оказалось предвестником атеросклероза у большой выборки людей. Ученые зашли и с другой стороны, изучив, как риск возникновения атеросклероза связан с микроорганизмами в кишечнике млекопитающих. Результаты исследования, опубликованные в Nature, показали, что у мышей, выращенных в стерильном окружении и не имеющих микробов внутри, диета с высоким содержанием фосфолипидов меньше влияла на возникновение атеросклероза.
Предупредим, что этот абзац только для тех, кто любит химию. Если вы не из таких, можете смело его пропускать. Так вот, оказалось, что бактерии в кишечнике мышей расщепляли холин, полученный при переваривании фосфатидилхолина, до триметиламина (TMA), который один из ферментов печени превращает в триметиламиноксид (TMAO). Повышенное содержание ТМАО и является признаком, который свидетельствует о высоком риске атеросклероза. Кстати, у людей, у которых есть проблемы с превращением ТМА в ТМАО (для этого к ТМА надо присоединить кислород) из-за «поломки» уже упомянутого фермента в печени развивается триметиламинурия — синдром, при котором возникает запах гниющей рыбы. Виноват в этом непереработанный триметиламин, ТМАО запаха не имеет.
Но вся эта история лишь иллюстрирует сложность взаимодействий молекул внутри организма. Побочные эффекты могут быть у многих препаратов, и это не мешает им выполнять свою главную работу. Давайте посмотрим, как наш фосфолипид (фосфатидилхолин) справляется с возложенной на него задачей.
Игла лучше кислоты
По крайней мере, так утверждают авторы одного из исследований, проведенного в Китае. В ходе этого исследования сторонники акупунктуры сравнили свой метод с «западной моделью» лечения неалкогольной жировой болезни печени — приемом капсул Эссенциале. Клинические испытания, хоть и рандомизированные, все же не были двойными слепыми плацебо-контролируемыми.
Это значит, что лечившиеся фосфолипидами не получали имитацию акупунктуры, а вторая группа осталась без таблеток-пустышек, то есть на результаты мог повлиять эффект плацебо. Учитывая, что акупунктура в лечении болезней, не связанных с опорно-двигательной системой, внушает специалистам много сомнений, проигрыш в сравнении с ней кажется не самым завидным положением для лекарственного средства.
Но это скорее забавный факт, чем серьезный аргумент против гепатопротекторов. На сайте Кохрейновской библиотеки, сотрудничающей со Всемирной организации здравоохранения, не нашлось систематических обзоров, рассматривающих исследования в этой области.
Зато сайт компании Санофи Авентис приводит целый ряд статей в поддержку своего препарата. Одна из них опубликована еще в 1988 году в канадском научном журнале Médecine & Chirurgie Digestives, импакт-фактор которого даже рассчитать не получается — так мало цитировали его статьи.
В названии статьи упоминается рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, однако текст самой работы (видимо, за давностью лет) в базах научных статей PubMed и Medline отсутствует. Сам журнал перестал выходить в 1999 году, но текст статьи все же удалось найти в полном объеме.
В его введении авторы говорят, что предыдущее исследование, в выборку которого вошло 37 пациентов, в течение полугода не показало хоть сколько-нибудь значимых преимуществ лекарства над плацебо. Следующая работа, в которой было задействовано 29 человек, показала, что в результате соблюдения диеты параллельно с лечением пациенты обеих групп похудели в среднем на четыре килограмма. Размер печени также уменьшился в обеих группах, хотя в группе Эссенциале немного больше.
Гистологические исследования ткани печени показали ухудшение состояния одного пациента в каждой из групп; у семи человек в группе Эссенциале и у девяти человек из числа принимавших плацебо никаких изменений не было обнаружено; у трех человек в каждой группе отмечено улучшение, а заметное улучшение – у одного человека в группе плацебо и у четверых принимавших лекарство. Столь малая выборка и такие незначительные различия не могут служить однозначным подтверждением эффективности препарата. Еще одно упомянутое исследование 1995 года и вовсе не удается найти.
От мыши к человеку и обратно
Гораздо лучше доказательная база Эссенциале представлена на мышах. Несколько работ указывает на эффективность фосфолипидов при лечении лабораторных мышей и крыс.
Так, исследование, о котором в ноябре 2010 года сообщил журнал Аtherosclerosis (импакт-фактор которого на тот момент был равен 4), рассказывает о кормлении мышей пищей с разным содержанием полиненасыщенных жирных кислот. Результаты работы подтверждают, что фосфолипиды в диете могут влиять на снижение уровня жиров в печени, но «не из-за того, что они содержат полиненасыщенные жирные кислоты».
Другая работа, посвященная гепатопротекторным свойствам фосфатидилхолина, показывает, что это вещество может защитить мышей от болезней печени, но не показало эффективности при неалкогольной жировой болезни печени.
А у мышей-диабетиков, которым пересадили клетки островков Лангерганса, вырабатывающих инсулин, благодаря фосфатидилхолину эти клетки лучше приживались и быстрее восстанавливали свои функции. Связь островков Лангерганса с печенью понятна: именно в печени запасаются сахара, превращенные инсулином в гликоген. Также инсулин влияет на метаболизм жиров, контролируемый печенью. Несколько более странный путь проделали сами трансплантированные клетки: взятые из человеческих островков, они были пересажены не в поджелудочную железу, где они и должны находиться, а в мышиные почки.
Но все эти статьи касаются исследований на животных, организмы которых сильно отличаются от человеческого. Вещество, прекрасно лечащее мышей, может не работать в нашем теле, так что этих подтверждений тоже недостаточно.
В списках (не) значился
Возможно, нужно обратиться за более полной информацией к обзорам? Среди тех двух, на которые ссылаются производители, один опубликован в журнале Pharmacological Reports (импакт-фактор которого в последние годы составляет чуть меньше двойки). Он посвящен пользе незаменимых фосфолипидов и гепатопротекторов на их основе и, как оказалось, содержит неоднозначное заключение. В нем говорится, что, хотя существующие исследования указывают на то, что Эссенциале при внутривенном введении повышает уровень выживаемости при печеночной (гепатической) коме, а также улучшает состояние больных с жировой болезнью и интоксикацией печени и хроническим гепатитом вирусной природы, «не все проанализированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования были правильно спроектированы», и требуются «более компетентные» клинические испытания. Так, авторы сообщают, что из 91 рассмотренного в обзоре клинического испытания фосфатидилхолина против хронического гепатита только девять были проведены должным образом.
Еще один обзор с положительным отзывом о препарате несколько раз ссылается на предыдущий, но почему-то его авторы обратили внимание только на те аспекты, которые подтверждают их точку зрения, а критические замечания полностью пропустили, заключив, что фосфатидилхолины — вещества с прекрасными гепатопротекторными свойствами.
Независимое исследование в США на обширной выборке дало совсем другие результаты. Управление по делам бывших военнослужащих в США отобрало 789 пациентов с алкогольной зависимостью и разделило их на две группы, одной из которых давали плацебо, а другой — фосфатидилхолин. Врачи несколько лет (от двух до шести в зависимости от того, был ли пациент намерен продолжать эксперимент) следили за здоровьем участников, дважды проводили биопсию тканей печени. По итогам вышло двестатьи в журнале Alcoholism: Clinical and Experimental Research, отметившие сильное снижение скорости развития фиброза печени у больных. В результате пациенты, чувствуя возложенную на них ответственность, стали употреблять намного меньше алкоголя: вместо 16 порций в день в среднем они выпивали 2,5. А вот различия между группой плацебо и группой, принимавшей настоящие таблетки, оказались не очень значительными.
Вывод прост: к сожалению или к счастью, мы не живем в те времена, когда можно злоупотреблять алкоголем и вредной пищей, а потом выпить таблетку, чтобы исчезла печень с циррозом, а на ее месте выросла новая и здоровая, и ни о чем не беспокоиться. Эссенциале (как, впрочем, и многие другие гепатопротекторы) имеет спорные доказательства эффективности, и нельзя полагаться на него полностью. Ученые нашли потенциально полезные для печени вещества в некоторых растениях (куркуме, астрагалусе и капустных, но пока никаких революционных способов спасти вашу печень на их основе они не придумали.
Пациентам с неалкогольной жировой болезнью печени (а таких в городах-миллионниках та же компания Санофи насчитала до 37%) современная медицина предлагает ряд препаратов для снижения содержания сахара в крови, а также рекомендует работать над снижением веса, соблюдать диету и вести здоровый образ жизни. Эту рекомендацию можно дать всем, кто стремится улучшить состояние своей печени, только не стоит полагаться на так называемые программы очищения организма, которые советуют питаться только соками и травяными отварами, чтобы не угодить в больницу от истощения или нарушения обмена солей.
Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем, как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
