Какое обезболивающее было получено благодаря похмелью, почему жизнь ферментов больше похожа на роман Толстого, чем на пьесу Чехова, от чего помогает или не помогает обезболивающее Нурофен, читайте в новом выпуске рубрики «Чем нас лечат».

Летом, согласно анализам рынка DSM Group, в лидеры продаж российских аптек выбивается Нурофен, составляя 0,82% объема фармацевтического рынка по стоимости. Трудно найти того, кто не слышал бы об этом препарате, который можно купить в аптеке без рецепта и который так активно рекламируют в качестве средства от любых видов боли и повышенной температуры. Давайте разберемся, действует ли это лекарство, от чего оно не помогает, как работают многие популярные анальгетики и чем они могут быть опасны.

Из чего же, из чего же

Действующее вещество Нурофена — ибупрофен. Он относится к группе нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, NSAID). Эта группа веществ названа так для того, чтобы отличать их от обладающих иной структурой стероидных препаратов. Такие лекарства прописывают в качестве противовоспалительных, обезболивающих и жаропонижающих. Первое открытое и самое известное средство этой группы — аспирин, или ацетилсалициловая кислота, выделенный из коры ивы. Другой известный пример — диклофенак.

У ибупрофена две зеркально похожие, но не совпадающие формы — два энантиомера, называемые R-формой и S-формой. Такое зеркальное различие в свойствах называется хиральностью, а наиболее знакомые нам объекты с похожим свойством — наши собственные правая и левая руки, идентичные, но не совмещаемые в пространстве. S-форма in vitro (в пробирке) более биологически активна, но для лекарства используют эквимолярную (с равным количеством молей каждого вещества) смесь обеих форм.

Ибупрофен — пока самое изученное действующее вещество из нашей рубрики. Открыли его еще в середине прошлого века в процессе поиска лекарства, аналогичного аспирину, но с меньшими побочными эффектами. Забавно, что руководитель исследовательской группы Стюарт Адамс, убедивший британскую компанию Boots Group начать такое исследование, впервые протестировал полученный препарат на себе как средство от похмелья.

Во время поисков он также встретил свою будущую жену, а за результат получил множество наград (в том числе, Орден Британской империи). Тот факт, что его лекарству удалось пройти все проверки и быть признанным в Великобритании, где процесс регистрации препаратов намного сложнее, чем в нашей стране, конечно, не дает оснований однозначно заявлять о его эффективности, но лишний раз подтверждает, что Стюарт Адамс — человек, везучий во всех отношениях.

Три сестры и просто блондины

Немного о том, как работает ибупрофен. НПВП блокируют работу трех ферментов-циклооксигеназ. Стоит оговориться, что третья циклооксигеназа — это разновидность первой, синтезирующаяся с того же гена, и ее присутствие в человеческих тканях еще не доказано. Они похожи на трех сестер. Старшая, циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1), постоянно присутствует в организме и делает важные физиологические дела, средняя, ЦОГ-2, старается ей помочь, но вечно все делает не так, а младшая, ЦОГ-3, умеет и того меньше.

Давайте представим, что эти сестры работают в парикмахерской. Они творят там настоящие чудеса: к ним приходят невзрачные молекулы жирной арахидоновой кислоты, встречающиеся в организме повсеместно, а после присоединения всего двух атомов кислорода уходит прекрасный простагландин H2. Поскольку он получается не без помощи перекиси, его название легко запомнить по созвучию «просто блондин» (на самом деле название хранит память о том, что это вещество впервые выделили из секрета предстательной железы, по-английски prostatic gland). Он может превратиться уже во много других простагландинов.

Простагландины — не настоящие гормоны, но почти такие же могущественные: им подвластно множество реакций, от выработки слизи в пищеварительном тракте, защищающей нежную слизистую оболочку от, например, соляной кислоты желудка, до чувствительности к боли. То есть, они не сами вызывают боль, а увеличивают чувствительность к некоторым из химических сигналов, которые мы воспринимаем как боль. Влияют производные нашего «просто блондина» и на свертываемость крови, и на ширину бронхов, поэтому при подавлении его работы могут возникать симптомы астмы или проблемы с сердечно-сосудистой системой.

Сестра ЦОГ-1 работает с этими клиентами постоянно, и после посещения «парикмахерской» они становятся «хорошими» и отправляются на защиту желудочно-кишечного тракта. ЦОГ-2 же приходит помочь, когда ее «позовут» специальные сигналы, сообщающие, что организм болеет или растет. Но, хотя средняя сестра работает почти так же и получает того же первичного «просто блондина» на выходе, может показаться, что он недоволен качеством обслуживания. Его производные «переходят на сторону зла» и начинают буянить: повышать чувствительность организма к боли, вызывать воспаление и лихорадку. Та же история с ЦОГ-3, только в этом случае обходится без воспаления.

Биохимия Чехова и Толстого

Тут в судьбы сестер вмешиваются демиурги-фармацевты, ниспосылая им суженых — молекулы препаратов. Замужем, надеются они, ЦОГ-2 успокоится, забросит неудачную карьеру и перестанет нести разрушения. НПВП приходит в клетки и «берет» ЦОГ-2 «в жены». «Никаких больше блондинов!» — провозглашает ревнивый супруг. Все бы ничего, только сестры невероятно похожи, и большинство препаратов не может их различить, запрещая заодно и ЦОГ-1 связываться с арахидоновой кислотой. Аспирин, к примеру, даже в 170 раз вероятнее женится на ЦОГ-1, чем на ЦОГ-2, и заставит ее носить ацетиловую метку, чтобы арахидоновая кислота боялась к ней подходить. Уговорить его отпустить старшую сестру работать дальше не получается: реакция необратима.

Ибупрофен менее упрям и работает по несколько иному принципу: он связывается с одной из сестер временно, конкурируя с арахидоновой кислотой за место в ее «сердце» — активном центре (по-научному это называется конкурентным ингибированием). Пока он там находится, он не дает циклооксигеназе взаимодействовать с арахидоновой кислотой. Этого хватает, чтобы лишить ЦОГ-2 работы и уменьшить боль, лихорадку и воспаление, а вот вредные для пищеварительного тракта последствия бездействия ЦОГ-1 менее выражены, чем у аспирина.

Своя история любви есть и у парацетамола: он не очень-то привлекает ЦОГ-1 и ЦОГ-2, зато намного лучше связывается с «младшенькой». Как мы уже говорили, ЦОГ-3 не вызывает воспаления, поэтому парацетамол трудно назвать НПВП в прямом смысле. С воспалением он почти не борется, только с болью и лихорадкой. Однако, как мы уже отмечали, существование в организме человека ЦОГ-3, самой недавно открытой сестры, подвергают сомнению, поэтому не совсем понятно, на что он действует на самом деле.

Большой вызов для фармацевтов — поиск препаратов, различающих сестер и не обладающих серьезными побочными эффектами. При этом кандидаты должны смотреть на 523-ю аминокислоту в их составе: у ЦОГ-1 там изолейцин, а у ЦОГ-2 — валин.

Осложняет ситуацию то, что все эти драмы происходят не в условной пьесе Чехова, где меньше десятка важных для действия лиц, а, скорее, в романе Толстого. Несколько практически неотличимых, но имеющих разные намерения и характеры близняшек Наташи Ростовой собьют с толку гораздо больше героев, а новый персонаж, который вмешивается в течение событий, обязательно пересечет сотни других сюжетных линий. Всех героев этой эпопеи (за написание которой мы должны быть во многом благодарны нобелевскому лауреату Джону Вейну, изучившему действие простагландинов) в одной статье не уместить. Они провоцируют другие побочные эффекты, как, например, повышение давления при приеме НПВП (кроме аспирина в низких дозах) или даже тромбоз, которому делающий ту же самую работу аспирин, наоборот, противостоит.

Более того, как сообщила в докладе за июль 2015 года FDA (Food and Drug Administration — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), они еще и «ревнуют» друг к другу: если принимать аспирин для профилактики инфаркта, ибупрофен будет ему мешать, поэтому нельзя применять больше одного НПВП единовременно.

В списках (не) значился

Все эти запутанные молекулярные схемы могут работать в пробирке, на культуре клеток и даже на подопытных животных, но в организме человека ломаться: слишком много факторов нужно учесть, чтобы предсказать все взаимодействия.

Действующее вещество Нурофена входит в Примерный перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения (WHO Model List of Essential Medicines). Этот список содержит препараты, которые необходимы в каждой стране, чтобы поддерживать ее систему здравоохранения, учитывает их безопасность и эффективность, а также то, насколько целесообразно их производить. Для этого списка эксперты отбирают лекарственные вещества, помогающие бороться с распространенными недугами.

Список обновляется каждые два года в соответствии со свежими подтвержденными научными данными. Ибупрофен входит в него наряду с парацетамолом и аспирином как «обезболивающие и препараты симптоматической терапии», «препараты при остром приступе головной боли», «препараты, которые можно прописывать новорожденным» (при слишком широко открытом протоке аорты). Для тех же целей ВОЗ рекомендует его в списке препаратов для детей.

Один из докладов ВОЗ за 2011 год (именно в этом году ибупрофен внесли в Примерный перечень) рассматривает систематические обзоры, которые аккумулируют множество двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, посвященных ибупрофену и другим НПВП.