Что парацетамол может сделать с вашей печенью, почему его лучше не пить беременным и почему счастливый конец для молекулы и лекарства-аутсайдера оказался под вопросом, читайте в новом материале Indicator.Ru из рубрики «Чем нас лечат»
Список ВОЗ еще не показатель
Эта статья, можно сказать, «юбилейная», так как пишется она в годовщину выхода первой статьи в рубрике «Чем нас лечат». И посвящена она будет одному из самых популярных в топе запросов «Яндекса» препарату от симптомов простуды. Он есть в каждой аптечке, он входит в состав уже рассмотренного в нашей рубрике Пенталгина. Много лет он не покидает списка важнейших препаратов по версии Всемирной организации здравоохранения и варианта этого списка для детей.
«Судьба ацетаминофена»
Если вы захотите почитать о парацетамоле на английском, пусть вас не смущает, что в англоязычной научной литературе, особенно написанной в США, Канаде, Японии, Венесуэле, Колумбии и Иране, его часто называют acetaminophen (ацетаминофен). Иногда его сокращенно обозначают как APAP (acetyl-para-aminophenol).
Парацетамол был открыт в 1877 году, когда химики активно искали производные анилина, необходимые для производства синтетического аналога индиго. У многих из этих веществ были опасные побочные эффекты, среди которых и метгемоглобинемия — повышение концентрации в крови метгемоглобина, то есть «неправильной» формы гемоглобина, которая не может переносить кислород. И вот в 1887 году новое вещество опробовали на пациентах (подробнее об этом можно почитать в статье журнала CNS Drug Reviews). Поначалу врачи надеялись, что он убивает паразитических червей, однако с подачи Джозефа фон Мерига парацетамол полвека прозябал на задворках фармакологии из-за ошибочного эксперимента, якобы доказывавшего, что он вызывает метгемоглобинемию.
Позже ученые, среди которых был американский биохимик Джулиус Аксельрод (получивший Нобелевскую премию по физиологии и медицине за «открытия, касающиеся гуморальных передатчиков в нервных окончаниях и механизмов их хранения, выделения и инактивации»), выяснили, что именно до ацетаминофена расщепляются в организме несколько других производных анилина, показавших свою активность против боли и лихорадки. Среди них был фенацетин, сперва снискавший всеобщую славу и почет (и даже право безрецептурной продажи). Научную статью на эту тему Аксельрод назвал несколько поэтично — «Судьба ацетанилида в человеке» (The fate of acetanilide in man). Аксельрод поучаствовал и в оправдании парацетамола по обвинению в метгемоглобинемии.
И вот в пятидесятых годах парацетамол пережил второе рождение, придя на смену препарату фенацетину, который оказался токсичным для почек. Новый лидер среди болеутоляющих производился по отдельности, его выпускали под разными марками как сам по себе (как известный в более чем 80 странах панадол, прославившийся в Китае Tylenol или как подслащенный сироп Calpol) и в комбинации с другими обезболивающими и жаропонижающими (Triagesic). В 1959 году парацетамол начали продавать без рецепта, а после истечения патента производителей возникла нескончаемая череда дженериков (более дешевых аналогов препарата от другого производителя). Продажи парацетамола взлетели по всему миру, а в 1980-х он опередил даже аспирин, так как не усиливал внутренние кровотечения. Впечатлиться многочисленностью дженериков и препаратов с добавлением парацетамола можно в списке на Drugs.com.
Аутсайдеры, которые нашли друг друга
О механизме действия парацетамола ходят споры. Он явно не относится к типичным нестероидным противовоспалительным препаратам (сокращенно НПВП), которые подавляют работу ферментов под названием циклооксигеназы. Эти циклооксигеназы не взаимодействуют с парацетамолом так, как с ибупрофеном (Нурофеном), который блокирует работу всех трех их типов.
Парацетамол связывается лишь с одним из этих типов — циклооксигеназой-3. Казалось бы, вот он, ответ, почему препарат неэффективен как противовоспалительное вещество, хотя помогает бороться с жаром и болью. Но эта циклооксигеназа, открытая на заре двухтысячных, такой же гадкий утенок среди своих «сестер», как парацетамол — среди НПВП. Дело в том, что в тканях человека ее так и не нашли. Правда, сделать это непросто: она синтезируется с того же гена, что и первая циклооксигеназа, только в процессе синтеза белка из этого гена вырезаются разные кусочки. Так и появляется различие. Однако, как пишутв своих статьях открывшие ее ученые, если существование циклооксигеназы-3 у людей подтвердится, то это могло бы лучше объяснить формирование воспаления.
Возможно также, что парацетамол связывается с «нормальными» циклооксигеназами, просто не в том участке молекулы, с которым взаимодействуют обычные НПВП. При этом, согласно обзору в Pharmacological Research, известно, что парацетамол не делает: не подавляет работу циклооксигеназ вне центральной нервной системы. В том же обзоре предложены другие варианты разрешения загадки препарата. Например, что парацетамол лишает циклооксигеназы присоединенного кислорода, что помогает им начать свою работу. Другой вариант: его производное в организме, AM404, влияет на каннабиноидную систему, которая обеспечивает общение между клетками нервной системы.
В списках (не) значился
Несмотря на не совсем понятный механизм действия, послужной список парацетамола обширен: это и десятки тысяч статей в PubMed, и 57 Кохрейновских обзоров. Согласно этим обзорам, он помогает как обезболивающее при целом ряде состояний и заболеваний. При артритах боль уменьшается не сильно, но достоверно, а от боли после операций одна доза парацетамола помогает, согласно обзору 2008 года, половине пациентов на четыре часа. Спасает лекарство и от головной боли (об этом читайте в обзоре 2013 года), хотя от так называемой «головной боли напряжения» – плохо (здесь поможет обзор 2016 года).
При простуде у взрослых подтверждения есть, но их меньше. В случае с болями, вызванными онкологическими заболеваниями, нет качественных исследований ни чтобы доказать, ни чтобы опровергнуть пользу парацетамола. Та же ситуация и с лихорадкой у детей.
Тем не менее по части побочных эффектов препарат далеко не безгрешен. Многие НПВП повышают риск инфарктов и тромбозов, а аспирин может вызвать кровотечения у людей, имеющих проблемы со свертываемостью крови. Парацетамол не делает ни того, ни другого. Что же с ним не так?
Дело в том, что одно из самых популярных в мире лекарств может вызвать печеночную недостаточность. В печени одним из продуктов расщепления парацетамола становится вещество под названием NAPQI, которое в норме спокойно нейтрализуется до безопасных веществ. Если же парацетамола было слишком много, образуется больше NAPQI, системы нейтрализации не справляются, и это вещество повреждает митохондрии — «энергетические станции» клеток печени. В результате клетки гибнут, а у человека развивается острая печеночная недостаточность: тошнота, слабость, желтуха, отеки, нарушение обмена веществ (в зависимости от того, насколько велика передозировка, — вплоть до комы). Согласно исследованию, проведенному в начале 2000-х, среди причин печеночной недостаточности передозировка парацетамолом вышла на первое место в развитых странах, опередив даже вирусный гепатит.
Авторы уже упомянутого выше обзора в Pharmacological Research также заключают: вопреки мнению, что повреждения мозга при передозировке парацетамолом происходят из-за печеночной недостаточности, эффекты этого лекарства на нервную систему самостоятельные, тем более что лекарство легко проникает сквозь «фильтр» организма между кровью и мозгом — гематоэнцефалический барьер.
В чем же ошибка авторов недавних новостей? Во-первых, в США и Европе парацетамол вовсе не запрещен, а очень даже успешно продается под сотнями марок. Заглянув на сайт Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA), мы увидим, что не запрещен он и в США (разве что имеются предостережения, например, для беременных). Нашумевшая февральская статья ученых из Сан-Диего только подтвердила эти риски, объясняя, что парацетамол мешает белку SULT2A1 присоединять сульфаты к некоторым половым гормонам.
Хотя парацетамол эффективен при острых болях (после операции, головной боли, болях в суставах), он может быть опасен для печени, так что с дозировкой следует быть осторожнее. Не стоит принимать сразу два-три препарата с парацетамолом в составе: можно легко сбиться со счета. Так что обязательно проверяйте, не пьете ли вы уже что-то с парацетамолом. У него множество имен, и мало кому известно, что он входит даже в состав популярного Панадола. И храните Панадол и другие вкусные сиропы с парацетамолом подальше от детей: передозировка крайне опасна. Интересно, кстати, что Всемирная организация здравоохранения одобрила использование в качестве антидота для парацетамола ацетилцистеин (АЦЦ).
Критическая для вашей печени доза парацетамола может варьироваться в разных рекомендациях, по версии Национальных институтов здоровья Великобритании для взрослого человека, она равна четырем граммам в сутки. Учитывая, что обычная доза может составлять до четырех таблеток по 500 мг в сутки (с перерывами в четыре-шесть часов), это не так уж и недостижимо. Следует помнить, что парацетамол начинает действовать не сразу, а примерно через час после приема, и, если боль сразу не проходит, не нужно пить больше таблеток.
Кстати, возможно, по этой причине в Евросоюзе приостановлен выпуск лекарственных средств с парацетамолом замедленного действия: не дождавшись эффекта, пациент может принять опасное количество таблеток.
Так что тем, у кого проблемы с печенью и без парацетамола, лучше выбрать другой препарат. Также люди, выпивающие более трех порций алкогольных напитков ежедневно, должны сделать выбор: или алкоголь, или парацетамол (подробнее о взаимодействиях алкоголя с лекарствами мы писали в материале про похмелье).
От приема парацетамола придется воздержаться беременным, так как он может нарушить развитие плода. Этот факт был известен давно, но теперь предложено новое объяснение его причинам — влияние продуктов превращений препарата в организме на некоторые половые гормоны.
Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем, как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
