В чем Спинраза превзошла все ожидания экспертов, в чем смысл антисмысловой терапии одним из самых дорогих в мире препаратов, как гены «подменяют» друг друга, где малое число исследований и их участников простительно, а где — нет, рассказывает новый выпуск рубрики «Чем нас лечат».
В России впервые зарегистрирован препарат от спинальной мышечной атрофии — Спинраза. Раньше лечить это редкое неврологическое заболевание у нас было нечем: можно было либо получить инъекции за границей, либо ввезти и применить «по жизненным показаниям», если удастся пройти сложную процедуру оформления. Но и сейчас стоимость лекарства достигает заоблачных высот, «превосходя даже самые смелые ожидания» западных экспертов: в США за одну инъекцию платят 125 тыс. долларов. При этом в первый год лечения их потребуется шесть, а затем их придется колоть на протяжении всей жизни. В России предельная отпускная цена не зарегистрирована, а на сайте госзакупок такой тендер еще не появился. Давайте выясним, насколько велика вероятность улучшений после такой дорогостоящей терапии.
SMN1 и его заместитель
Спинальная мышечная атрофия (СМА) развивается из-за разрушения альфа-мотонейронов, отвечающих за сокращение скелетных мышц и находящихся в передних рогах спинного мозга. Причина этого — поломки в гене SMN1, кодирующем белок, отвечающий за выживание моторных, или двигательных, нейронов (survival motor neuron). Мышцы не получают команду от этих нейронов, атрофируются от неиспользования, поэтому и появляются двигательные проблемы. Но у гена SMN1 есть заместитель, который образовался когда-то благодаря удвоению. В эволюционной перспективе такая подстраховка оказалась полезной: больше вероятность, что будет работать хотя бы один.
Но одно дело — «выйти за товарища на пару смен», и совсем другое — взвалить на свои плечи двойной груз обязанностей. С этим SMN2 не справляется, ведь в последовательностях двух генов есть маленькое различие: один нуклеотид («буква» ДНК) в седьмом экзоне («смысловой» вставке гена, с которой кодируется белок). Совпало так, что при «чтении» информации с гена для синтеза белка этот нуклеотид играет скорее роль знака препинания, мешая производить белки с этого гена так же эффективно и делая готовые белки более нестабильными. Но и ген SMN2 может быть размноженным в организме. От количества копий и успешного синтеза их белков зависит то, каким из четырех типов «классической» спинальной атрофии страдает пациент.
Спинраза стала первым в мире препаратом, бросившим вызов этой болезни. До него у пациентов была лишь надежда на заместительную терапию или симптоматические меры. Но лекарство не только стоит очень дорого, но и вводится в позвоночный канал, в котором находится спинной мозг. Процедура непростая, трудоемкая и болезненная. Состав препарата расскажет нам больше о том, почему форма приема именно такая и какого эффекта надеялись достичь разработчики.
Из чего же, из чего
В основе Спинразы лежит действующее вещество нусинерсен. Оно состоит из коротких цепочек нуклеотидов, которые будут связываться с определенными последовательностями нуклеотидов в промежуточной стадии производства белка — информационной, или матричной, РНК. Такие препараты обычно называют antisense — антисмысловыми, так как они могут мешать прочтению инструкции в РНК и ее «переводу» в белок. Но в этом случае последовательность не блокирует синтез белка, а лишь немного видоизменяет его, переводя белок в более устойчивую форму — такую же, как в норме производилась бы с гена SMN1.
Хотя изредка короткие нуклеотидные последовательности и проникают через пищеварительный тракт в кровь, это скорее исключение, чем правило. Да и в крови антисенс-отрывки много пользы не принесут, потому что активность генов SMN1 и SMN2 важна для нас в строго определенном месте: у альфа-моторных нейронов. Поэтому и был выбран, казалось бы, максимально неудобный и явно не подходящий для лечения на дому способ применения.
Но есть у него и плюсы: поскольку препарат не разрушается грозой большинства лекарственных молекул — цитохромами 450 — он остается активным не несколько часов, а несколько месяцев. В плазме крови период полувыведения достигает 89 дней, а в спинномозговой жидкости — 175 дней. Лекарственное вещество разрушают экзонуклеазы (ферменты, «режущие» ДНК) при помощи гидролиза, делая из него безобидные запчасти для новых молекул ДНК или РНК. Это значит, что повторять инъекции часто не придется.
Speranza для Spinraza
Но то, что технология работает в теории и даже в пробирке, еще не гарантирует эффективности на живых организмах — в том числе и на пациентах. В PubMed с меткой «клинические испытания» можно найти семь статей о препарате. Часть статей относится к ранним фазам клинических исследований. Авторы одной (первая фаза, 28 человек) оценивали фармакокинетику, переносимость и безопасность препарата и не нашли проблем, а в другой (вторая фаза, 20 человек) подбирали нужную дозу. Во втором исследовании у пациентов 77 раз случались побочные реакции, но авторы заключили, что вероятность, что они связаны с самим препаратом, мала. Скорее всего, осложнения возникали из-за самой процедуры. В первом исследовании, по которому написали еще одну статью, без проблем тоже не обошлось: в 50% случаев побочные эффекты — головную боль, боль в спине и постлюмбарный синдром — вызвала люмбарная пункция, которую проводили для анализа того, как лекарство работает и распадается в организме.
Но для регистрации нужны испытания третьей фазы, где эффективность лекарства в двойном слепом контролируемом исследовании сравнивается с плацебо или стандартной терапией.
Американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, или FDA) одобрило препарат в 2016 году для всех типов заболевания, оценив клинические испытания на 121 ребенке с самым тяжело протекающим типом СМА, первым. Им диагностировали заболевание в возрасте до шести месяцев.
В предварительный анализ по достижении возраста шести месяцев включили 82 ребенка. У 40% детей в группе препарата развилась способность контролировать свои движения: они смогли лучше переворачиваться, ползать или стоять. В группе плацебо не было никаких изменений. Лекарство было зарегистрировано по ускоренному алгоритму и одобрено для орфанных (редких) заболеваний, чтобы побыстрее попасть к пациентам. Вскоре одобрили применение препарата в Европе, Японии, Канаде, Бразилии и других странах. Теперь очередь дошла и до России.
В списках (не) значился
Исследование с маленькими детьми не забросили, а продолжили и опубликовали в New England Journal of Medicine. Новые оценки провели, когда пациентам исполнилось девять месяцев (в этот раз включено было 110 человек). При более длительном лечении доля отреагировавших на терапию достигла 51%, а в группе инъекции-пустышки никаких изменений к лучшему так и не наблюдалось.
В другом испытании (тоже третьей фазы) поучаствовали дети с поздним началом заболевания (после шестимесячного возраста). Здесь улучшение быстро наступило у 41% участников из группы препарата, поэтому испытание досрочно завершили, чтобы применить лечение и к плацебо-группе. В еще одном исследовании по следам уже проведенных оценили использование двигательного теста HINE-2, заключив, что он для испытаний подходит.
На этом клинические испытания, увы, заканчиваются. Остаются лишь обзоры того, что мы описали. Кохрейновского обзора, кстати, среди них нет — да и материала для обзоров пока маловато.
Что же мы видим? Итого на основании всего двух исследований третьей фазы, в каждом из которых поучаствовало чуть больше 120 человек, препарат экстренно одобрили для всех. Более того, оба исследования были выполнены производителем, а не независимой третьей стороной. Это логично, поскольку препарат только разрабатывается, да и баснословная стоимость не способствует удовлетворению интереса независимых исследователей.
В большинстве случаев лекарства всего с двумя клиническим испытаниями по сотне участников внушают мало доверия. Но спинальная мышечная атрофия — редкое (орфанное) заболевание, и найти пациентов для тестирования лекарств достаточно трудно, поэтому небольшое их число можно простить. Законодатели решили одобрить лекарство как можно скорее, не дожидаясь более масштабных исследований, чтобы подарить пациентам хоть какую-то надежду. В конце концов, оно достоверно продлевает жизнь и помогает начать лучше двигаться хотя бы некоторым больным СМА.
Минус препарата в том, что вылечить он сможет лишь около половины пациентов. С одной стороны, это немного (особенно учитывая стоимость лечения), с другой — это лучше, чем ничего. Было бы хорошо, если бы Минздрав включил этот препарат в специальную программу по орфанным заболеваниям, но поверить в такую перспективу пока трудно.
Радует то, что появилась «первая ласточка», и на подходе уже другие лекарства от этого заболевания. Среди них — AVXS-1016, редактирующее сломанный ген SMN1, а также различные способы коррекции работы SMN2 (включение более сильного его синтеза через усиление промотора, стабилизацию белка с гена SMN2 и так далее). Хотелось бы, чтобы они были доступны не только для миллиардеров.
Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
