Триазавирин — противовирусное лекарство, доступное в российских аптеках. Изначально продвигалось оно от гриппа, но в период пандемии его начали испытывать и против более актуальной инфекции. С энтузиазмом отнеслись к этому и ученые из Китая. Недавно Александр Сергеев даже заявил, что российская разработка недостаточно разрекламирована. Казалось бы, куда уж больше: с начала пандемии его название звучит практически на каждом заседании РАН — на встречах отделений, Президиума, на Общем собрании. Но стоит ли бежать в аптеку, или нам под шумок предлагают очередной непроверенный препарат?

«Они стараются этот препарат куда-нибудь впендюрить»

Можно найти и другие опровержения и критику от специалистов. «Триазавирин не является уникальным препаратом. А что касается его эффективности по отношению к новому вирусу, ее могут показать только лабораторные исследования», — заявляет руководитель Международного научно-образовательного центра биологической безопасности Роспотребнадзора на базе ДВФУ доктор биологических наук Михаил Щелканов. Производители — компания «Медсинтез» — эти инсинуации отрицают, утверждая, что «этот человек просто не обладает информацией», и хвастаясь засекреченными исследованиями против разных вирусов в сотрудничестве с Минобороны.

Во время пандемии коронавируса председатель совета директоров Александр Петров от лица «Медсинтеза» рассказал: «Мы написали письма в Минздрав КНР, их отделение ВОЗ, которое занимается вирусами. Предыдущие исследования показали, что препарат успешно борется с такими серьезными проблемами, как вирус Эбола, вирус Зика, вирус Чикунгунья, вирус лихорадки денге. Не говоря о более простых заболеваниях, разных формах гриппа и пневмонии». Вскользь напомним, что пневмония очень часто — бактериальное заболевание, и маловероятно, чтобы препарат против вирусов действовал и на бактерий, ведь у тех и других блокировать нужно совсем разные процессы.

Кстати, о каких процессах идет речь в конкретном случае? Эту тему в компании «Медсинтез» тоже изучали, хотя во всех интервью механизм действия остается окружен завесой тайны. Упоминается, что препарат подавляет размножение вируса, а в инструкции — что он «ингибирует синтез вирусных РНК и репликацию геномных фрагментов», но как и через какие взаимодействия, неясно. Давайте заглянем в состав и разберемся.

Из чего же, из чего

В основе Триазавирина — вещество под пугающим своей длиной названием: метилтионитрооксодигидротриазолотриазинид натрия. Ничего криминального в этом, однако, нет: в отличие от многих других лекарственных соединений, оно просто не получило международного непатентованного названия, которое звучало бы короче. В России лекарство вышло на рынок благодаря усилиям ООО «Уральский центр биофармацевтических технологий» (резидента Сколково) и выпускалось «Медсинтезом» с 2014 года, а в 2018 было перерегистрировано как риамиловир. О его эффективности или неэффективности сей факт ничего не говорит, просто, если встретите какое-то из этих названий, знайте: это одно и то же.

Само соединение появилось еще в 1980-е, когда ученые Института органического синтеза УрО РАН активно занимались синтезом группы веществ азолоазинов и старались найти им применение в медицине. По задумке азолоазины, структурой похожие на азотистые основания (из которых живые организмы строят цепочки ДНК и РНК, где можно записать наследственную информацию), можно было бы скормить вражеским захватчикам и даже опухолевым клеткам, чтобы нарушить их размножение. В исследованиях этот препарат и швец, и жнец, и на дуде игрец: и формированию амилоидных комплексов он мешает, и с коронавирусной протеазой связывается.

В монографии о Триазавирине на официальном сайте можно узнать о многолетних исследованиях механизма действия (которые продолжались после выпуска препарата). Автор отмечает, что «многие из тестируемых веществ не проявляли противовирусную активность in vitro, обладая при этом высоким уровнем активности на моделях гриппозной инфекции на животных», и ставит в заслугу разработчикам Триазавирина то, что те не поленились сделать эксперименты на животных, хотя «в пробирке» ничего не получалось. Обычно это логичное решение: если препарат не воздействует на свою мишень даже без всяких отвлекающих факторов в виде внутриклеточного «супа из молекул», то уж в присутствии такого большого количества других соединений он еще менее вероятно проявит себя.

Но допустим, такое возможно: что, если внутри клетки Триазавирин превращается в активное производное? Что же тогда делает препарат с вирусами? В той же монографии говорится, что его проверяли как ингибитор нейраминидазы и гемагглютинина (которые специфичны для разных штаммов вируса, причем настолько, что у гриппа в их честь штаммы и называют — именно так и расшифровываются буквы в том же H1N1). С нейраминидазой успеха не было, а вот гемагглютинин и фермент протеин-дисульфид-изомераза оказались потенциальными мишенями, что подтверждал и метод плазмонного резонанса. Однако первые два белка характерны для гриппа. Третий же, протеин-дисульфид-изомераза (получивший название за умение образовывать дисульфидные связи в белках), работает в наших клетках, а не принадлежит их «захватчикам», так что здесь различия вирусов уже не помеха. Препятствуя работе этого фермента, можно помешать вирусу взаимодействовать с аппаратом Гольджи (коронавирус это тоже делает, чтобы производить свои белки на клеточной «аппаратуре»), так что механизм имеет право на существование.

Проверки на нетоксичность препарат проходил на небольшом числе здоровых добровольцев (и предварительно на животных). Этому, казалось бы, противоречит то, что само производство считается не очень-то безопасным, потому что вдыхание некоторых концентраций вещества приводит к снижению уровня гемоглобина у животных. В организме его концентрация достигает максимума за 1–1,5 часа, а выводится он почками (45% — в неизменном виде).

В списках (не) значился

Государство щедро поддерживало отечественную разработку: в 2005 году на нее перечислили 140 миллионов бюджетных рублей, а в 2012 губернатор Свердловской области Александр Мишанин добился распоряжения Дмитрия Медведева выделить еще 149 миллионов. Безопасность и эффективность препарата исследовали в начале двухтысячных, и с тех пор при каждом удобном случае в интервью СМИ производители провозглашали его широкую эффективность.

Примечательно, что про азолоазины ходят интересные байки на форумах молекулярных биологов: «15 лет назад у химиков уральского ИОСа была идея сделать из производных азолоазина противосудорожные вещества. Эксперимент проводил я. Из 10 образцов противосудорожную активность показывали 2 образца, но в субтоксической дозе. На том и закончили. Потом приводил пример студентам: не получилось у вас противосудорожное, противоопухолевое или боевое отравляющее вещество, не расстраивайтесь; можно его потом как противовирусное (например, как AZT) пропихнуть сообществу дилетантов, да-а». Много цитат в духе «тестировал на своем пятилетнем ребенке, и он сразу выздоровел» находили энтузиасты от сотрудников компании-производителя. Понятно, что такая аргументация должна приравниваться к утверждению, что солнце всходит из-за кукареканья петуха: если события идут одно за другим, это еще не значит, что первое — причина второго.

Но слухи слухами, а научных публикаций в международной базе медицинских статей PubMed о препарате всего 16. Большинство из них вышли в низкорейтинговых русскоязычных научных журналах с маленьким импакт-фактором (например, в «Вопросах вирусологии», где не раз появлялись статьи, заставляющие усомниться в их рецензентах).

Импакт-фактор — показатель, отражающий частоту цитирования статей научного журнала за определенный период (как правило, два года). Например, для одного из самых крупных медицинских журналов The Lancet импакт-фактор составляет порядка 53, а в среднем для хороших журналов он составляет 4.

Только одна из статей посвящена клиническим испытаниям, да и то второй фазе, то есть промежуточному этапу, не дающему права делать окончательные выводы. В ней заключается, что наилучшая доза лекарства — 250 мг трижды в день. Кашель, лихорадка и головная боль у пациентов в группах лекарства проходили в среднем на два дня быстрее, чем у получивших плацебо. Но в статье не упоминается двойное ослепление. Да и количество участников оказалось маленьким — всего было три группы по 38 человек.

Двойной слепой рандомизированный плацебо-контролируемый метод — способ клинического исследования лекарств, при котором испытуемые не посвящаются в важные детали проводимого исследования. «Двойной слепой» означает, что о том, кого чем лечат, не знают ни испытуемые, ни экспериментаторы, «рандомизированный» — что распределение по группам случайно, а плацебо используется для того, чтобы показать, что действие препарата не основано на самовнушении и что данное лекарство помогает лучше, чем таблетка без действующего вещества. Этот метод мешает субъективному искажению результатов. Иногда группе контроля дают другой препарат с уже доказанной эффективностью, а не плацебо, чтобы показать, что препарат не просто лечит лучше, чем ничего, но и превосходит аналоги.

В работе по ОРВИ (уже не из PubMed, а с сайта препарата) участники получали два варианта дозировки и плацебо. Группы были однородны по возрасту, массе тела и другим показателям, а всего до конца дошел 161 человек. В тексте статьи — огромная вклейка с рекламой Триазавирина, что как бы намекает на заинтересованность журнала «Инфекционные болезни» в определенном результате. У пациентов из группы препарата быстрее нормализовалась температура тела (на 20 часов для двукратного приема и на 40 — для трехкратного), но полное исчезновение симптомов у всех групп наступило примерно одновременно. По итогам статьи препарат признали безопасным (значительных побочных эффектов не наблюдалось) и рекомендовали к третьей фазе клинических испытаний, после успеха которой лекарства разрешено регистрировать и выпускать на рынок.