Что страшнее – отзыв с рынка гигантских партий товара из-за канцерогенности или сфабрикованные результаты клинических испытаний, может ли ошибаться журнал The Lancet, из-за чего повышается кровяное давление и можно ли доверить свое сердце валсартану, расскажет Indicator.Ru.
По данным аналитиков агентства DSM Group, в последнем месяце 2018 года продажи препарата Вальсакор в России возросли на 276% по сравнению с декабрем 2017 года. Неудивительно: лекарственное вещество в его основе относится к самым назначаемым средствам от гипертонии во всем мире. Но можно ли считать эту славу заслуженной?
Дженерики made in China
До истечения патента продажи этого вещества в «оригинальном исполнении» фирмы Novartis (под маркой Диован) приносили компании более шести миллиардов долларов в год. После 2012 года фирма потеряла исключительные права на него, и по всему миру появились дженерики — более дешевые и доступные копии лекарства. Однако с их надежностью возникли проблемы.
В июле 2018 года 22 европейских страны и Канада отозвали большие партии лекарства, произведенного в Китае компанией Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. В конце декабря 2018 года их примеру последовал Росздравнадзор. Также препараты, произведенные китайской компанией, отозвали США, Индонезия, Гонконг и другие страны.
Изъять препараты с рынка решили из-за опасного компонента диметилнитрозамина, попавшего в их состав при производстве. Позже при проверках еще в нескольких препаратах на основе того же действующего вещества нашли диэтилнитрозамин. Обе эти примеси Всемирная организация здравоохранения относит к возможным канцерогенам. Например, диэтилнитрозамин содержится в табачном дыме и может вносить свой вклад в развитие рака у курильщиков, а диметилнитрозамин ученые даже используют, чтобы вызвать рак у лабораторных крыс для своих исследований.
Американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, или FDA) в сентябре составило два обширных списка дженериков Диована, содержащих вредные примеси. Позже к списку опасных партий лекарства добавились и те, которые произвели в Zhejiang Tianyu Pharmaceuticals (Китай) и Hetero Labs Limited (Индия). В итоге по результатам проверок многие фирмы, которые продавали дженерики Диована, отказались от услуг индийских и китайских поставщиков, а местные службы здравоохранения приостановили действие сертификатов соответствия этих поставщиков на территории США и ЕС.
Из чего же, из чего
Все эти отзывы партий говорят лишь об одном: препарат может быть опасен при нарушении технологий производства, которые позволяют себе некоторые производители дешевых дженериков. Но о действии самого Вальсакора (а заодно и Диована, Диокора, Валза, Ванатекса) и о его побочных эффектах нам лучше расскажет его главный компонент — валсартан.
Валсартан относится к семейству сартанов, мешающих работе ангиотензина II (о котором мы уже рассказывали в статье про лозартан, относящийся к семейству сартанов). Связываясь со своим рецептором (точнее, самым изученным из рецепторов, первого типа), ангиотензин II вызывает сокращение сосудов и выделение альдостерона — гормона коры надпочечников, который отвечает за поступление жидкостей и ионов натрия из кровотока в ткани тела. Таким образом, включение рецепторов приводит к повышению давления. Работая как антагонист ангиотензина II, валсартан не блокирует синтез своей «мишени», а связывается с ее рецептором, мешая ангиотензину добраться до него первым и сделать свою работу (подробнее об антагонистах, агонистах и других молекулах-самозванцах мы рассказывали в материале о ТераФлю).
Из-за этого валсартан назначают при гипертонии и сердечной недостаточности, чтобы снизить давление и уменьшить риск смерти от инфаркта. По другим данным, он может также замедлить поражение почек при диабете II типа, но при этом у людей с гипертонией и без диабета II типа он может повысить риск его развития. Правда, этот риск растет очень медленно — со скоростью 1-2% в год.
Препарат действует не очень долго: через шесть часов после применения половина принятой дозы уже разрушается в организме. Выводится вещество через желчь (70%), возвращаясь таким образом в кишечник после переработки в печени, и через почки (30%).
В списках (не) значился
В базе медицинских научных статей PubMed можно найти 780 статей о клинических испытаниях этого вещества. Большинство клинических испытаний подтверждают его эффективность на больших выборках пациентов.
К примеру, статья о двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследованиях рассказывает о сравнении действия валсартана, амлодипина (препарата против гипертонии и стенокардии), комбинации этих двух веществ, а также плацебо (таблетки-пустышки) на пациентов с легкой или средней по тяжести гипертонией.
В сумме в двух исследованиях поучаствовал 3161 человек. Ученым удалось установить, что каждое лекарство в отдельности воздействует на артериальное давление сильнее, чем плацебо, причем снижение давления напрямую зависит от дозы. При этом два лекарства вместе давали самый выраженный эффект. Кроме того, амлодипин вызывал побочный эффект (отеки) чаще валсартана и плацебо, и немного чаще, чем комбинация препаратов.
Авторы другой статьи, опубликованной в The Lancet, оценивают влияние длительного применения валсартана или амлодипина на смертность среди пациентов старше 50 лет с повышенным давлением. Однако в исследованиях, названных аббревиатурой VALUE (что расшифровывается как The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation, или «Оценка длительного использования валсартана против гипертонии»), не удалось найти важного с точки зрения статистики различия в смертности от инфаркта между двумя группами препаратов. При этом валсартан действительно понижал давление. Частота самих инфарктов в группе валсартана также снижалась.
Похожие результаты у 5010 пациентов с сердечной недостаточностью получили авторы другой статьи, сотрудники медицинской школы в Миннесоте. Валсартан, добавленный к стандартной терапии, снизил частоту инфарктов и смертность, а также облегчил симптомы сердечной недостаточности, снижая почти на 5% количество госпитализированных пациентов. При этом неясным осталось взаимодействие валсартана с бета-блокаторами (препаратами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, блокирующими β1-адренорецепторы), которые назначались некоторым пациентам.
В другом исследовании валсартан был так же эффективен, как и лозартан, против гипертонии у 495 пациентов, которые принимали препарат 12 недель. А вот на функции правого желудочка сердца у 158 пациентов с сердечной недостаточностью валсартан никакого влияния не оказал, хотя они принимали его целых 14 недель.
Суммируем выводы?
Прочитать все статьи о валсартане (даже о многоцентровых, то есть проведенных к нескольких клиниках, рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях) не представляется возможным: их больше трех сотен. Но два обзора Кохрейновского сотрудничества суммировали эту информацию.
Первый, опубликованный в 2008 году, касается эффективности блокаторов ангиотензиновых рецепторов против гипертонии. Его авторы изучили клинические испытания девяти препаратов этой группы в сумме на 13 451 пациенте и пришли к интересным выводам. Во-первых (и это не стало сенсацией), между разными лекарствами этой группы не нашлось значительных различий: все они умеренно (на 5-8 мм рт. ст.) понижают давление. Во-вторых, их действие усиливается с дозой, но незначительно. При стартовой низкой дозировке препараты уже дают 60-70% их максимального эффекта. В-третьих, ученые не нашли достаточно клинических испытаний, где были бы подробно изучены побочные эффекты в долгосрочной перспективе (больше 12 недель).
Второй обзор обобщает данные о блокаторах ангиотензиновых рецепторов при сердечной недостаточности. Под его критерии подошло 22 исследования на 17900 пациентах, здоровье которых отслеживали на протяжении двух лет. Авторы заключили, что у пациентов с сердечной недостаточностью блокаторы ангиотензиновых рецепторов не снижали смертность и вероятность попадания в больницу по сравнению с плацебо и другой группой лекарств, нацеленных на ангиотензин II, – ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Однако пациенты раньше прекращали принимать блокаторы ангиотензиновых рецепторов из-за побочных эффектов, поэтому не исключено, что это нарушило статистику. Но если вспомнить заключение предыдущего обзора о недостатке данных о побочном действии блокаторов ангиотензиновых рецепторов, эта информация настораживает. Успокаивает только то, что валсартан и его собратья переносятся лучше, чем ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
Неожиданный поворот
В общем, риск умереть от инфаркта препарат вряд ли уменьшит. Но этот вывод противоречит целому ряду клинических испытаний, о которых мы говорили выше. В чем же проблема? Казалось бы, вот и твердые доказательства, что валсартан работает. Если он переносится лучше, чем другая группа лекарств, а действует так же, то выбор в пользу сартанов очевиден. Но всего через пару лет после вышедших обзоров вокруг лекарства разразился новый скандал. На этот раз он поколебал уверенность в самом валсартане, а не в его дженериках.
В 2013 году токийские ученые уличили компанию Novartis в подтасовке результатов клинических испытаний. На страницах Science появился разбор работ, посвященных валсартану. Медики Университета Киото обратили внимание на то, что в статьях о результатах клинических испытаний уровень давления у пациентов подозрительно одинаковый. В июле последовали обвинения в адрес производителей от японского минздрава, заявившего, что в рекламе препарата используются фальшивые данные. В офисе японского представительства компании прошли обыски, а два японских университета отозвали свои публикации из научных журналов – пострадали репутации редакторов European Heart Journal и даже «великого и ужасного» The Lancet.
Во время расследования выяснилось, что в клинических испытаниях принимал участие бывший сотрудник Novartis, а данные, предоставленные Медицинской школой Университета Джикей, были сфабрикованы. Компании пришлось признать свою вину и извиниться «перед пациентами, их семьями, работникам здравоохранения и всеми гражданами» за причиненные «беспокойство и проблемы».
После пересмотра данных становится понятно, откуда взялись разногласия в работах: статьи с подтасованными данными как раз и указывают на то, что валсартан снижает смертность от инфаркта.
Препарат Вальсакор показал свою эффективность во множестве клинических испытаний и не ударил в грязь лицом по сравнению с другими представителями своего семейства, сартанами (например, Лозапом). Он действительно понижает кровяное давление на 5-8 пунктов. Причем это происходит независимо от того, принимают его утром или вечером, одной дозой или двумя.
Однако есть несколько предостережений, которые нужно держать в уме тем, кто использует этот препарат. Во-первых, нельзя пока считать доказанным способность лекарства уменьшать риск инфаркта и риск смерти в течение двух лет при сердечной недостаточности. Во-вторых, есть некоторые вопросы к безопасности препарата: данных о том, что его прием в длительной перспективе (больше трех месяцев) безвреден, мало. А ведь гипертония –часто хроническая проблема, которая не решается однократным приемом таблетки. В-третьих, в среднем Вальсакор и прочие сартаны переносятся лучше, чем другие лекарства от высокого давления – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Однако при этом пациенты часто прекращали прием сартанов из-за побочных эффектов, хотя в их числе традиционно значатся такие не очень опасные, хоть и неприятные симптомы, как тошнота, диарея, усталость, отеки или кашель, боль в спине или животе. Впрочем, помня, что производителей уже несколько раз ловили на подтасовке результатов исследований, не исключено, что однажды могут обнаружиться данные о побочных эффектах, не попавшие в отчет.
Что же касается Вальсакора и рака, здесь сильно беспокоиться не стоит. Несколько китайских и индийских поставщиков, в партии которых попали канцерогенные примеси, были наказаны, а выпущенные ими бракованные таблетки изъяли из аптек (например Росздравнадзор исключил из обращения 561 серию препаратов на основе китайской субстанции). В будущем остается только быть осторожнее с дешевыми дженериками: для тех, кому не по карману дорогое лекарство, они могут быть настоящим спасением, однако их производители гораздо чаще нарушают технологии изготовления.
Еще одно важное замечание: при приеме Вальсакора почки – фильтраторы крови с их сетью сосудов и канальцев – всегда «крайние». Вальсакор действует на вырабатываемый почками гормон, они выводят препарат наружу, он может спасти почки при диабете, но если его применяет пациент с тяжелой почечной недостаточностью или стенозом (сжатием) почечных артерий, их состояние может сильно ухудшиться.
Кроме того, FDA относит препарат к категории токсичных для плода и грудных младенцев, так что беременным и кормящим женщинам это лекарство не подойдет.
Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем, как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
