Российские и иностранные ученые выявили ранее неизвестный молекулярный механизм, который разрешает биосинтез белков в митохондриях человека только в том случае, если в митохондриях имеется достаточное количество железосерных кластеров, без которых эти белки не могут функционировать нормально. Результаты ученых опубликованы в журнале Molecular Cell. Работа российских исследователей была поддержана грантом Российского научного фонда.
Железосерные кластеры (Fe-S-кластеры) — структурированные комплексы атомов железа и серы, обладающие высоким окислительно-восстановительным (редокс) потенциалом и являющиеся кофакторами большого количества клеточных ферментов, участвующих в редокс-реакциях. Биосинтез Fe-S-кластеров в клетках человека происходит в митохондриях — органеллах, отвечающих за энергетический обмен клетки. Нарушения процесса биосинтеза Fe-S-кластеров вследствие мутаций в генах ферментов, катализирующих соответствующие реакции, выступает причиной тяжелых наследственных заболеваний человека. Самым частым из них является атаксия Фридрейха: этим заболеванием страдает примерно 1 из 10 тысяч человек. Атаксия Фридрейха вызывается мутациями в гене фратаксина, центрального фермента биосинтеза Fe-S-кластеров.
Чтобы выявить последствия мутаций в гене фратаксина на клеточном уровне, которые ранее не были известны, исследователи провели широкомасштабный скрининг белков человека, количество которых меняется в ответ на удаление из генома гена фратаксина. Таких белков оказалось достаточно много, и практически все они относились к белкам, содержащим Fe-S-кластеры. Однако белком, количество которого снижалось максимально, оказался METTL17 — митохондриальный белок, считающийся фактором сборки митохондриальных рибосом, для которого ранее не было известно никакой связи с Fe-S-кластерами.
Биофизическими методами исследователям удалось показать, что белок METTL17 в норме содержит в своем составе Fe-S-кластер, который стабилизирует связывание белка с митохондриальной рибосомой. Данные о стабилизации ученые получили методом криоэлектронной микроскопии: они собрали несколько миллионов микроскопических изображений комплекса белка METTL17 с митохондриальной рибосомой, которые затем были наложены друг на друга и обработаны с использованием высокопроизводительных вычислений. Это позволило исследователям получить изображение комплекса с разрешением 2,3 ангстрема и «разглядеть» в комплексе мельчайшие детали вплоть до положения отдельных атомов.
Также ученые показали, что в ответ на удаление из генома гена METTL17 уменьшалось количество митохондриальных рибосом и снижалась эффективность биосинтеза белка в митохондриях, за который как раз и отвечают митохондриальные рибосомы. Более того, в точности такой же эффект наблюдался и при внесении в ген METTL17 мутаций, приводящих к удалению из белка отдельных аминокислот, критически важных для связывания Fe-S-кластера. Мутантные версии белка METTL17, помимо этого, не могли взаимодействовать с митохондриальной рибосомой.
«Наши данные свидетельствуют о том, что белок METTL17 функционален только при наличии в нем железосерного кластера, — говорит один из авторов работы Петр Каменский, профессор биологического факультета МГУ имени М. В. Ломоносова. — Только в таком состоянии он связывается с митохондриальной рибосомой и обеспечивает нормальное прохождение митохондриальной трансляции. При этом в ходе этого процесса синтезируются в основном белки-компоненты дыхательной цепи митохондрий, которая богата Fe-S-кластерами. Таким образом, наши результаты показывают наличие в митохондриях "железосерного контроля качества": нормальный биосинтез митохондриальных белков, для функционирования которых необходимы Fe-S-кластеры, будет идти только в том случае, если уровень самих Fe-S-кластеров в митохондриях является достаточно высоким. Если же Fe-S-кластеров недостаточно, они будут отсутствовать в составе METTL17, и митохондриальная трансляция будет ингибирована; при этом этот процесс в данной ситуации был бы бессмысленным, поскольку продукты митохондриальной трансляции все равно не способны нормально работать без железосерных кластеров. Эти результаты могут в будущем помочь в разработке эффективных способов лечения атаксии Фридрейха и других болезней человека, вызываемых нарушениями метаболизма железосерных кластеров».
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
