Исследователи определили структуру человеческого рецептора BLT1, участвующего в широком спектре заболеваний. Анализ показал, как рецептор распознает партнеров и взаимодействует с ними. Исследование опубликовано в журнале Nature Communications.
Рецепторы помогают клетке принимать и передавать сигналы. Переносящая сигнал молекула (лиганд-агонист) связывается с рецептором, после чего он изменяет свою форму и передает сигнал дальше, провоцируя те или иные физиологические последствия. Лиганд-антагонист, противоположная по своей роли молекула, при присоединении к тому же рецептору мешает пристыковке агонистов. Эти соединения используются в качестве лекарств, а в самом организме представлены, в числе прочего, гормонами. Человеческий рецептор лейкотриена B4 1-го типа (hBLT1) регулирует воспалительные процессы, а также пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток. Рецептор связан с рядом заболеваний – астмой, гриппом, диабетом, раком и т. д.
С момента открытия hBLT1 в 1997 году исследователи пытались подобрать эффективные в качестве лекарств лиганды к этому рецептору, у которых, однако, наблюдался целый ряд недостатков. Например, нежелательные побочные эффекты. Вероятно, их можно объяснить низкой специфичностью известных лигандов. Дело в том, что они не только связываются с hBLT1, но и участвуют в других нежелательных взаимодействиях. Новое исследование коллектива авторов из России, США и Канады прояснило структуру и механизм работы hBLT1.
«Мы определили кристаллическую структуру с разрешением 2,9 ангстрема рецептора в комплексе с селективным антагонистом MK-D-046, разработанным Merck & Co. Эта структура должна помочь рациональному дизайну более совершенных препаратов для лечения диабета 2 типа и других заболеваний воспалительной природы», — рассказывает Вадим Черезов, заведующий лабораторией структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ и лабораторией Университета Южной Калифорнии.
В работе определение структуры комплекса рецептора и лиганда дополняется экспериментальным методом, известным как сайт-специфический мутагенез, а также методом молекулярного докинга, моделирующим присоединение MK-D-046 к hBLT1. Ученые выяснили, как рецептор распознает лиганды и связывается с ними. В частности, исследователи указывают на вероятное существование в мембране рецептора канала, через который осуществляется доступ лиганда. Работа также указывает на возможные механизмы связывания эндогенных агонистов, то есть тех веществ, которые производятся самим организмом для активации рецептора. Полученные результаты помогают сделать выводы о строении и работе рецептора hBLT1 и открывают возможности для структурно-ориентированного дизайна лекарств.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
