Премия «Вызов» в номинации «Перспектива» присуждена Леониду Ферштату из Института органической химии РАН за реализацию передовых исследований в области создания органических функциональных материалов многоцелевого назначения на основе высокоазотных молекулярных архитектур.
По данным крупнейшего реестра химических соединений CAS REGISTRY, сейчас известно более 50 миллионов органических соединений и 5 миллионов неорганических.
Такой перевес в сторону органических веществ обусловлен уникальной способностью атомов углерода соединяться в цепочки друг с другом и с другими атомами. Длина таких цепочек может быть разной. Например, в полимерных материалах максимальная длина цепочки связей может составлять десятки и сотни тысяч атомов углерода, в то время как цепочки из атомов соседа углерода по периодической таблице — кремния (Si) — могут содержать не больше нескольких десятков связей Si-Si, которые к тому же легко разрушаются, самопроизвольно вступая в различные химические реакции. При этом цепочки из атомов углерода могут ветвиться или даже замыкаться в циклы, которые иногда называют кольцами.
Химические реакции, в которых участвуют органические соединения, условно делят на два типа. Одни изменяют углеродный каркас молекулы, другие добавляют к нему группы атомов, не меняя его структуру. Эти группы могут содержать разное число атомов разных химических элементов и влияют на способность молекулы вступать в реакции с другими веществами и на все ее другие свойства.
Например, карбоксильная группа (-COOH) придает молекуле кислотные свойства, а аминогруппа (-NH2) делает молекулу основанием (в противоположность кислоте). Эти группы называют функциональными, а процесс их присоединения — функционализацией молекулы. Поэтому обнаружение или синтез нового углеродного каркаса может привести к открытию целого класса новых соединений.
Бензилацетат имеет эфирную функциональную группу (показано красным), ацетильную группу (зеленая) и бензильную группу (желтая).
Ароматические циклы как частный случай циклических соединений
Среди циклических соединений углерода есть те, которые обладают уникальной структурой и химическими свойствами. Например, молекула бензола, представляющая собой шестичленный ненасыщенный углеродный цикл, обладает ароматичностью. Так это свойство назвал Вильгельм фон Хофман в 1855 году, потому что первые открытые ароматические соединения, такие как бензол, стирол, фенол, анилин и нафталин, имели сильный запах.
В ароматических соединениях связи между атомами углерода перестают быть локальными и перераспределяются на весь цикл из-за квантово-механического объединения электронных орбиталей. Это кардинально меняет реакционные свойства молекулы. Ароматические фрагменты очень стабильны и могут повышать общую стабильность соединения.
Перераспределение углеродных связей в бензоле
Какими бывают гетероциклы?
Гетероциклические соединения, или гетероциклы, — это циклические соединения, которые содержат в своем каркасе гетероатомы (элементы кроме углерода и водорода).
Например, Бругнателли в 1818 году выделил аллоксан (2) — производное бипиридина, гетероцикла с двумя атомами азота, — окислением мочевой кислоты (1). В 1838 году было получено первое производное фурана, гетероцикла с одним атомом кислорода, — фурфурол (3) — реакцией сахара с серной кислотой. Позже, в 1870 году, Перкин синтезировал бензофуран из кумарина. На момент открытия структурные формулы этих соединений не были известны, поэтому их гетероцикличность не привлекла особого внимания, и они в основном использовались для получения красителей.
2 — аллоксан, 1 — мочевая кислота, 3 — фурфурол, 4 — бензофуран. Источник
Позже выяснили, что некоторые гетероциклы тоже могут быть ароматичными. Это происходит благодаря неподеленной электронной паре гетероатома, которая взаимодействует с орбиталями углерода.
Однако химические свойства ароматических гетероциклов отличаются от углеродных, поскольку атомы неэквивалентны и вносят неравный вклад в общую систему связей. Например, в циклопентадиенильном анионе ароматичность помогает равномерно распределить отрицательный заряд по всем углеродным атомам. В пирроле (пятичленном цикле с атомом азота), который тоже ароматичен, условно положительный заряд локализуется на атоме азота, а условно отрицательный распределяется по атомам углерода. Эти заряды влияют на механизмы реакций, в которые может вступать молекула: разные функциональные группы предпочитают присоединяться к более положительным или отрицательным областям. Таким образом, гетероатомы в цикле изменяют химическое поведение молекулы.
Эффект от ароматичности циклопентадиенил-аниона
Эффект от ароматичности гетероцикличного пиррола
Во второй половине XX века ученые активно занялись исследованием гетероциклов. В 1951 году появились правила Чаргаффа, описывающие, как нуклеотиды соединяются в молекуле ДНК. Эти нуклеотиды — пиримидиновые и пуриновые основания — гетероциклы с атомами азота. По правилам Чаргаффа, в ДНК должно быть равное количество этих оснований. Такая тесная связь ДНК и гетероциклов дала понять, что те играют ключевую роль в жизненных процессах всех существ. Кстати, некоторые из незаменимых природных аминокислот, а именно гистидин, тирозин и триптофан, тоже содержат в своей структуре гетероциклы.
Так как гетероциклические соединения широко распространены в живых организмах, велик шанс получить на их основе новые биосовместимые вещества — вещества, которые не вступают в нежелательные химические реакции с молекулами организма, нарушая его нормальную работу. Требование биосовместимости является одним из первых требований к лекарственным препаратам. Биосовместимыми считаются соединения с атомами азота и кислорода. Так что задача ученых — получить как можно больше таких веществ при минимальных усилиях.
Многие гетероциклические соединения применяют в качестве лекарственных препаратов. А поскольку связи «углерод — азот», «азот — азот» и «азот — кислород» обладают высокой энергией, на основе этих соединений можно создавать энергоемкие материалы.
Исторически энергоемкие материалы создавались в основном за счет присоединения азотсодержащих функциональных групп (преимущественно нитро –NO2, азо- −N=N−, азид −N−=N+=N− и нитрат −ONO2) к уже известным углеродным каркасам. Так были получены такие знаменитые энергоемкие вещества, как тринитротолуол и тринитроглицерин. В погоне за новыми значениями энергоемкости были получены октанитрокубан и CL-20, которые действительно обладают рекордными значениями энергоемкости, но, к сожалению, являются слишком неустойчивыми для инженерных применений. Развитие энергоемких материалов за счет увеличения функциональных групп стало заходить в тупик.
Тринитротолуол и тринитроглицерин. Источник: Wikimedia Commons
Октанитрокубан и CL-20. Источник: Wikimedia Commons
Нужно было как-то одновременно включать в структуру большое число энергоемких связей с азотом и углеродом и при этом сохранять молекулу устойчивой. Выходом из положения стало рассмотрение углеродных каркасов на основе гетероциклов, которые можно улучшать и за счет изменения структуры самого гетероцикла, и за счет функционализации. Тем не менее вариативность возможных соединений не бесконечна. Добавление большого числа гетероатомов даже в самые стабильные ароматические гетероциклы снижает устойчивость молекулы. Это делает создание разветвленных, насыщенных гетероатомами химических соединений сложной и в то же время интересной задачей.
Леонид Ферштат из Института органической химии имени Н.Д. Зелинского РАН занимается созданием новых гетероциклических каркасов и получением на их основе разнообразных полезных веществ. И самое важное в его работе, как и в работе любого химика, — разработать наиболее простой метод их синтеза. Если соединение образуется в смеси с другими продуктами реакции, то его доля должна быть значительной (этот параметр называется выходом реакции). При этом, если вещество получается в результате многих стадий с низким выходом, исследовать его производные нецелесообразно (за исключением случаев, когда оно имеет большее практическое значение). Поскольку каждый гетероциклический каркас может иметь множество производных, простота его получения определяет возможность синтеза целого класса соединений.
Что такое фуроксаны
Леонид Ферштат применяет в своей работе новые подходы для поиска и синтеза веществ на основе азот-кислородных гетероциклических каркасов, производных фуроксана (1,2,5-оксадиазол-2-оксил) и фуразана (1,2,5-оксадиазол). На базе своих методик ученый создает обширные библиотеки веществ, которые включают данные об их биологической активности и физико-химических свойствах. Ряд соединений этих классов известны уже несколько десятилетий и служат для создания лекарств, обладающих антимикробными и антипролиферативными свойствами. Пример — сосудорасширяющее средство ипрамидил.
Ипрамидил. Источник
Как раньше исследовали фуроксаны?
Функционализация фуроксановых и фуразановых колец хорошо изучена. Существует пять основных способов создания замещенных фуроксанов, и все они заключаются во вводе заместителей до «замыкания» гетероцикла. Причем у каждого из способов довольно ограниченный список подходящих к использованию функциональных групп. Функционализация после замыкания цикла в ряде случаев может привести к его обратному раскрытию. К настоящему времени науке известны десятки реакций с участием фуроксановых производных, химии фуроксанов посвящены крупные монографии и обзоры. Однако низкая устойчивость фуроксанового цикла усложняет создание функционализированных молекул с более чем одним фуроксановым гетероциклом. Поэтому в последние годы ученые сосредоточились на создании новых соединений с несколькими гетероциклами 1,2,5-оксадиазолов, связанных углерод-углеродной связью или азотным мостиком.
«Схемы синтеза замещенных фуроксанов». Источник
Исследования фуроксанов
До исследований Ферштата интерес сотрудников Лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН вызывали амино- и нитрофуроксаны. С одной стороны, они могли выступать в качестве компонентов энергоемких составов, с другой — они проявляют широкий спектр биологической активности (антибактериальной, антигельминтной, фунгицидной и так далее). Аминофуроксаны рассматривались и как перспективные прекурсоры: аминогруппа может окисляться до нитрогруппы и других азопроизводных. Ацилированные производные аминофуроксанов могут превращаться в другие гетероциклы, высвобождая нитрогруппу.
Обзор основных работ лауреата
Леонид Ферштат создал простые способы синтеза множества полигетероциклических соединений. Под его руководством разработали метод получения целой серии фуроксанил-тетразолиевых солей. Так как фуроксан не может быть анионом (отрицательно заряженной частицей) сам по себе, к нему присоединили тетразолиевую группу, которая придает полученной структуре нужные свойства. При этом, варьируя противоион, можно создавать различные по свойствам материалы.
Синтез начинается с реакции [3+2]-циклоприсоединения азид-аниона к легко синтезируемому из коммерчески доступных прекурсоров цианофуроксану, затем проводится двойной метатезис с различными аммониевыми катионами. Это позволяет получать целую серию солей по одной методике.
Схема получения азид-фуроксанил-тетразолиевых солей. Источник
Функционализация другого класса соединений — (1,2,4-триазолил)-фуроксанов — сложна из-за риска разрушения молекулы при присоединении функциональной группы. Ранее были известны только (1,2,4-триазолил)-фуразаны, а их фуроксановые аналоги создать не удавалось. Группа Ферштата разработала метод двухстадийного синтеза широкого спектра функциональных производных (1,2,4-триазолил)-фуроксанов. Исследователи предложили добавлять гидразин к нитрильной группе цианофуроксанов. В результате образуются амидразоны, которые затем конденсируются с ангидридами различных карбоксикислот. По методике можно с высоким выходом получить целый класс различных (1,2,4-триазолил)-фуроксанов для дальнейшего исследования их свойств.
Схема получения (1,2,4-триазолил)-фуроксанов. Источник
В лаборатории Ферштата разработали способ получения недоступного ранее класса соединений — азофуроксанов. В этих полигетероциклических соединениях гетероциклы соединены не углеродной связью, а азотным мостиком (–N=N–). Азогруппа обладает высокой энергией связи и легко распадается, высвобождая энергию и образуя молекулу азота N2. По предложенному методу нитрофуроксан (способ получения которого хорошо известен) сперва селективно восстанавливают до аминофуроксана с помощью хлорида олова (II).
Восстановление аминофуроксана из нитрата. Источник
Далее аминогруппа окисляется до азогруппы в присутствии гипогалогенидов, получаемых электрохимическим окислением. Это позволяет с высокими выходами синтезировать азофуроксаны с разными функциональными группами, что сильно расширяет ряд новых доступных веществ этого класса.
Схема получения азофуроксанов из аминофуроксана. Источник
В лаборатории Ферштата также разработали эффективные методы синтеза ранее неизвестных (1,2,5-оксадиазолил) диазониевых солей и предложили не только рабочий, но и высокоэффективный однореакторный способ получения малоизученных производных азасиднонов (1,2,3,4-оксатриазолий-5-олатов) через каскадные преобразования ароматических и гетероциклических аминов. Для синтеза (1,2,5-оксадиазолил) диазониевых солей и азасиднонов нитровали амино-1,2,5-оксадиазолы с помощью NOBF4 в трифлороуксусной кислоте. Азасидноны фуроксана были получены впервые.
Получение фуроксанил-азасиднонов. Источник
Группа Ферштата разрабатывает гибридные подходы для получения ранее недоступных гетероциклических соединений. Например, с помощью электрического тока, или электрохимического окисления, были получены 1,2,3-триазол-1-оксиды, которые долгое время не получалось синтезировать простыми способами. Образование химической связи может происходить с отдачей электрона — такой процесс называется окислением. Электрон может «отобрать» специальный реагент — окислитель. Трудности получения 1,2,3-триазол-1-оксидов связаны с невозможностью прямого окисления в них гетероцикла. Поэтому для их синтеза окисляли оксиминогидразон в присутствии переходных металлов. Этот метод токсичен и малоэффективен, из-за чего 1,2,3-триазол-1-оксиды оставались малоизученными.
Группе Ферштата удалось подобрать условия для селективного образования связи N-N в 1,2,3-триазол-1-оксидах с помощью электрохимического окисления. Отличие электрохимического окисления от обычного заключается в том, что молекула отдает электроны в результате взаимодействия с заряженным электродом, подключенным к внешнему источнику тока. Благодаря этому ученые создали целую серию функционализированных веществ. Также им удалось получить ранее практически не исследованный подкласс мезоионных гетероциклов — 1,2,3-триазол-1-имины. Подход позволяет получать множество новых соединений в одну стадию.
Схема электрохимического получения 1,2,3-триазол-1-иминов. Источник
1,2,3-триазолы и их производные используются в качестве ингибиторов коррозии и функциональных групп для полимерных материалов. Однако наиболее важная роль у них в качестве лекарственных препаратов, способных генерировать оксид азота (II). Оксид азота (II) участвует в большом количестве процессов в организме — от расширения сосудов и заживления ран до передачи сигналов между нейронами. В 1998 году за открытие роли NO в регуляции организма присудили Нобелевскую премию по физиологии или медицине. Доноры NO — это достаточно стабильные вещества, которые проникают в целевой орган или ткань и выделяют NO, прибыв на место. NO, являясь сигнальной молекулой, достигает рецепторов и провоцирует в зависимости от ткани или органа ответ организма. На этом свойстве основывается действие многих препаратов, например нитроглицерина или виагры.
Расширяя химию фуроксанов, коллектив под руководством Леонида Ферштата также разработал метод получения стабильных бифуроксанов. Синтез начинается с 4-аминофуроксана-3-карбоксиамида, получать который научились только в 2003 году. Тандемное диазотирование и азоприсоединение дают азидофуроксан, который после дегидрирования превращается в нитрил. Затем нитрильная группа преобразуется в (фуроксанил)-хлороксим, который в одну стадию конвертируется в ранее труднодоступный динитрофуроксан, поддающийся изомеризации. Хотя 4,4’-динитро-3,3’-бифуроксан был известен ранее, его удавалось получить лишь в нескольких миллиграммах с низкой степенью воспроизводимости методов.
Метод, разработанный в группе Ферштата, позволил получать это вещество с высоким выходом. В ходе исследований выяснилось, что соединение обладает большим запасом энергии, значительно превосходящим известные аналоги.
Схема синтеза нитробифуроксана. Источник
Разработанные Леонидом Ферштатом стратегии синтеза гетероциклических соединений дали возможность получить и охарактеризовать новые, недоступные ранее классы соединений. Библиотеки данных о полученных веществах и способах их получения помогают специалистам из смежных областей в поиске и разработке новых материалов в медицине и других важных прикладных науках. Эти исследования существенно обогатили мировую науку в области химии гетероциклических соединений.
Автор: Семен Кузовчиков
Текст предоставлен Научным комитетом премии «Вызов»
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
