Микробы тоже знают, что такое стресс, только вместо дедлайнов и уведомлений им достаются кислота, голод, гипоксия и атака иммунной системы. В лаборатории биохимии стрессов микроорганизмов ФИЦ Биотехнологии РАН разбираются, как бактерии выживают в таких условиях, уходят в «спячку» и годами пережидают антибиотики и защиту организма. Руководитель лаборатории Маргарита Шлеева в интервью объединенной редакции проектов «Индикатор» и InScience.News рассказывает, чем стресс у микробов отличается от человеческого, почему «заснувшие» бактерии так мешают лечить туберкулез и можно ли сначала разбудить патоген, а потом уже окончательно с ним расправиться.

— Вы возглавляете лабораторию биохимии стрессов микроорганизмов. Почему лаборатория так называется? Когда появилось это название?

— Лаборатория биохимии стрессов микроорганизмов называется так потому, что её основное направление с самого начала было сосредоточено на изучении молекулярных механизмов адаптации микроорганизмов к неблагоприятным условиям среды — то есть к стрессовым факторам. Название окончательно закрепилось в конце 1990-х, когда лаборатория под руководством профессора Арсения Сумбатовича Капрельянца сфокусировалась на биохимических процессах, происходящих в микробных клетках при действии таких факторов, как закисление, гипоксия, окислительный стресс, недостаток питательных веществ, экстремальные температуры, осмотический шок, токсичные вещества.

— Что такое «стресс» для микробов и чем он принципиально отличается от стресса у человека? Понятно, что стресс подразумевается не психологический, а какие-то сложные условия или воздействие на клеточном уровне, и у клеток человека он тоже есть. Есть ли какие-то отличия в стрессовых факторах для клеток человека и микроорганизмов или в их реакции на такие факторы?

— «Стресс» у микроорганизмов — это не психологическое понятие, а физиолого-биохимическое состояние, возникающее, когда внешние условия нарушают гомеостаз и нормальное функционирование клетки, что заставляет микроба активировать специальные адаптационные программы: менять экспрессию генов, синтезировать защитные белки (например, шапероны), модифицировать клеточную стенку и перестраивать метаболизм, а в критических случаях переходить в состояние покоя (некультивируемые формы, анабиоз).

У клеток человека тоже есть клеточный стресс (окислительный стресс, повреждение ДНК, тепловой шок), и многие стрессовые факторы на молекулярном уровне могут быть схожими - например, активные формы кислорода или токсичные соединения повреждают и бактерию, и клетку человека. Однако есть и принципиальные отличия.

Во-первых, набор ключевых стрессоров: для микроорганизмов критически важны такие параметры среды, как pH, осмотическое давление, гипоксия, доступность железа или источников углерода, которые в норме у человека в тканях строго регулируются, и микробу приходится адаптироваться к их резким изменениям, тогда как клетки человека живут в относительно стабильном микроокружении.

Во-вторых, у микроорганизмов нет системной регуляции стресса через нервную или эндокринную систему – у них нет кортизола, адреналина или воспалительных цитокинов в том смысле, в каком они есть у многоклеточного организма.

В-третьих, главное эволюционное отличие – способ ответа на запредельный стресс: многие бактерии способны уходить в обратимую покоящуюся форму (некультивируемое состояние) без образования спор, что позволяет им выживать годами и десятилетиями, а затем реактивироваться при появлении благоприятных условий; клетки человека в многоклеточном организме такой возможности массово не имеют при необратимом повреждении они уходят в апоптоз или некроз.

И наконец, у человека стресс часто рассматривается как системный ответ всего организма с участием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, тогда как для микроорганизмов стресс – это сугубо клеточная и молекулярная проблема выживания «одиночки» или популяции. Таким образом, название лаборатории точно отражает её предмет: биохимию тех удивительных механизмов, с помощью которых микробы, в отличие от клеток хозяина, учатся жить там, где жить невозможно.

— В каких ситуациях стресс микроорганизмов влияет на жизнь обычного человека?

— Стресс микроорганизмов влияет на жизнь обычного человека постоянно и чаще всего незаметно, причём это влияние может быть как вредным, так и полезным. Например, когда человек испытывает хронический психологический стресс, в его организме растёт уровень кортизола, который повышает проницаемость кишечного эпителия и изменяет микробиом – условно-патогенные бактерии получают сигнал к активации, начинают активнее размножаться и подавлять полезные микроорганизмы, вызывая дисбактериоз, воспаление, а иногда и системное воспаление через проникновение бактериальных липополисахаридов в кровь. Более того, такой стресс-индуцированный дисбактериоз способен влиять на психическое здоровье: сдвиги в составе микробиоты меняют метаболизм триптофана, снижая доступность предшественника серотонина и способствуя развитию тревожных состояний и депрессии.

С другой стороны, человек сознательно использует стресс микроорганизмов в своих интересах – например, при приёме антибиотиков или дезинфектантов, которые вызывают у бактерий окислительный или осмотический стресс, приводящий к их гибели. Особого внимания заслуживает ситуация, когда стресс для микробов создаёт сама иммунная система человека: фагоциты (нейтрофилы и макрофаги) атакуют вторгшиеся бактерии «кислотными ловушками» (снижение pH в фаголизосомах), активными формами кислорода и азота (оксидативный и нитрозативный стресс), антимикробными пептидами и дефицитом железа. Этот мощный многокомпонентный стресс либо убивает патогена, либо, если бактерия устойчива, переводит её в покоящееся состояние. Классический пример – микобактерия туберкулёза: внутри макрофага она испытывает голод, гипоксию, закисление и атаку реактивных интермедиатов, но выживает, уходя в латентную форму, а затем при ослаблении иммунитета (стресс хозяина) реактивируется. Таким образом, даже не задумываясь об этом, каждый день мы сталкиваемся с ситуациями, где стресс микробов либо защищает нас (санитарная обработка, работа иммунитета, консервация продуктов), либо, напротив, оборачивается проблемой (реактивация латентных инфекций на фоне усталости или болезни хозяина).

— Какие способы позволяют вызвать у микроорганизмов стресс специально, чтобы победить инфекцию, но не н�