Химики выяснили, что управлять присоединением ароматических колец к органическим молекулам можно с помощью фтор-, хлор- и бромсодержащих солей. Такие добавки помогают изменить форму молекулы и скорость реакции, а потому получить нужные молекулы фармацевтически и промышленно ценных веществ. Предложенный подход потенциально поможет упростить синтез лекарственных препаратов, а также разработку новых функциональных материалов. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в The Journal of Organic Chemistry.
При синтезе различных молекул, в том числе лекарственных препаратов, крайне важно, чтобы используемые соединения-предшественники взаимодействовали строго определенным образом и сформировали нужный продукт. Например, в фармацевтике, а также при производстве пестицидов и красителей востребована реакция арилирования — присоединения ароматического фрагмента к органической молекуле. Чтобы осуществить такое превращение, обычно используют соли тяжелых металлов в качестве катализаторов. Однако их применения можно избежать и тем самым сделать синтез более экологичным. В этом случае химики используют иодониевые соли, содержащие, помимо целевого ароматического фрагмента, атом иода. И, хотя иод позволяет проводить такие реакции без тяжелых металлов, он зачастую направляет превращение по двум альтернативным путям, в результате чего образуется смесь из нескольких продуктов, которые, соответственно, требуют дополнительного разделения и очистки, а это увеличивает время и стоимость производства. Поэтому химики ищут новые соединения для осуществления арилирования.
Ученые из Санкт-Петербургского государственного университета исследовали более легкие аналоги иодониевых солей — хлорониевые и бромониевые соли, содержащие вместо иода соответственно хлор или бром.
Авторы провели модельные реакции арилирования морфолина — широко используемого в промышленности и органическом синтезе соединения. Когда к этому соединению добавляли только хлорониевую или бромониевую соль, в результате превращения образовывалась смесь двух изомеров — структурных форм молекулы. Между собой эти формы, называемые орто- и мета-изомерами, отличались расположением морфолина в ароматическом кольце. При этом орто-изомера оказалось в три раза больше, чем мета-формы.
Затем авторы дополнительно внесли в реакционную смесь соль, содержащую фторид-анион. Такой выбор был связан с тем, что анион фтора, взаимодействуя с компонентами реакции, сильно перераспределяет в них электронную плотность, от которой зависит реакционная способность молекул. В этом случае соотношение продуктов оказалось противоположным — 80% составил мета-изомер, и лишь 20% — орто-изомер. Помимо фторсодержащей добавки авторы протестировали добавки с другими галогенами — бромом и хлором, — но оказалось, что они меняют пропорции изомеров гораздо слабее — всего на 1–8%.
Тем не менее химики выяснили, что используемые добавки влияют на скорость реакции. В случае хлорониевой соли хлорсодержащие добавки ускоряли процесс на 60%, тогда как в случае бромониевой соли любые дополнительные реактивы только замедляли ее превращения.
Исследователи провели компьютерное моделирование, чтобы установить причину этого эффекта. Оказалось, что галоген-анионы, присутствующие в добавках, по-разному взаимодействуют с хлором и бромом в хлорониевой и бромониевой солях. В первом случае они перераспределяют электронную плотность в соединении так, что химическая связь, удерживающая атомы вместе, рвется легче. В результате вещество активнее вступает в превращение. В случае с бромониевой солью перераспределение электронной плотности приводит к обратному эффекту.
«Мы нашли довольно простой способ управлять реакцией арилирования, которая широко используется в фармацевтике и промышленности. Используя простые фторсодержащие соли, мы можем при комнатной температуре и без дорогостоящих металлических катализаторов направлять реакцию так, чтобы получать строго определенный изомер. То есть в зависимости от условий мы можем получить либо мета-изомер, либо орто-изомер из одних и тех же соединений-предшественников. В перспективе это позволит разработать более эффективные и экологичные методы синтеза самых разных биологически активных молекул», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Дмитрий Болотин, доктор химических наук, главный научный сотрудник Института химии СПбГУ.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
