Ученые выяснили, как клетки защищают от повреждения гены, отвечающие за сборку рибосом — «фабрик» по производству белка. Оказалось, что белок Treacle, ранее известный прежде всего как участник образования рибосом, выполняет еще одну важную функцию: он помогает организовать сигнальную платформу при повреждении ДНК. Такая платформа позволяет клетке выбрать более точный способ «ремонта» и быстро устранить генетические ошибки. Результаты исследования, поддержанногогрантами Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Nucleic Acids Research.
Ядрышко — это область клеточного ядра, где образуются рибосомы — молекулярные машины для синтеза белка. Здесь находятся рибосомные гены — участки ДНК, с которых постоянно считывается информация для сборки рибосом. Рибосом в клетке много, и они формируются постоянно, поэтому соответствующие гены очень активны. Из-за этого в них могут возникать разрывы, конфликты между процессами считывания и удвоения ДНК, а также другие повреждения. При этом рибосомные гены многократно повторяются в геноме, поэтому их неправильный «ремонт» может приводить к перестройкам хромосом и нарушению стабильности генома.
Чтобы избежать таких последствий, клетка использует особый ответ на повреждение ДНК в ядрышке. Когда «неисправность» обнаруживается, работа всего ядрышка временно перестраивается: считывание ДНК останавливается, привлекаются белки для ее восстановления. Однако до сих пор было не до конца понятно, как именно ядрышко запускает такой ответ.
Исследователи из Института биологии гена РАН (Москва), Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (Москва) и Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова (Москва) определили, что ключевую роль в этом процессе играет белок Treacle. Ранее было известно, что он контролирует преимущественно считывание рибосомных генов и тем самым участвует в сборке рибосом.
Авторы в культуре человеческих клеток искусственно «выключили» ген, который отвечает за синтез белка Treacle, и определили: это приводит к тому, что в ядрышке пропадает белок TOPBP1 — регулятор восстановления ДНК. Дальнейшие наблюдения за взаимодействием этих белков показали, что при повреждении генетического материала в ядрышке белок Treacle начинает накапливать вокруг себя белок TOPBP1, который, в свою очередь, привлекает в место «поломки» целый комплекс молекул, отвечающих за восстановление ДНК.
Исследователи также выяснили, что Treacle выполняет свою функцию, только если несет на себе несколько особых «меток» в виде фосфатных групп. Они помогают ему взаимодействовать с TOPBP1 и запускать образование его скоплений.
«Мы выяснили, что в отсутствие Treacle белок TOPBP1 уже не может собираться в ядрышке в функциональные конденсаты. В этом случае клетка все равно пытается устранить повреждение рибосомной ДНК, однако начинает сильнее полагаться на менее точный путь восстановления, в результате чего повреждения устраняются не полностью или с ошибками», — рассказывает участник проекта, поддержанного грантами РНФ, Артем Величко, заведующий лабораторией стабильности генома Института биологии гена РАН.
Таким образом, Treacle оказался не просто вспомогательным белком ядрышка, а организатором «аварийной бригады», которая помогает клетке ремонтировать рибосомную ДНК более контролируемо и точно.
«Полученные результаты показывают, как клетка защищает повторяющиеся участки генома от повреждений. Кроме того, они помогают лучше понять молекулярные функции Treacle — белка, мутации в гене которого связаны с синдромом Тричера–Коллинза, редким наследственным заболеванием, сопровождающимся нарушениями развития черепно-лицевых структур. В дальнейшем мы хотим понять, какую роль Treacle играет в раковых клетках. По нашим предположениям, этот белок может перестраивать их работу и в зависимости от типа опухоли делать клетки либо более уязвимыми, либо более устойчивыми к химиотерапии», — подводит итог Артем Величко.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
