Российские ученые смоделировали производные молекулы антибактериального левофлоксацина, чтобы выяснить, за какие биологические функции отвечают его отдельные структурные фрагменты — фармакофоры. Это необходимо, чтобы повысить эффективность лекарственного вещества, так как бактерии становятся все более устойчивыми к антибиотикам. Результаты опубликованы в журнале Scientia Pharmaceutica.
Антибактериальный препарат левофлоксацин используют для лечения пневмонии, синусита, мочеполовых инфекций и других заболеваний. Он входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. По своей химической структуре это фторхинолон третьего поколения — полностью синтетическое вещество типа хинолонов. Под поколением понимаются разные модификации хинолонов, которые применяют в разных областях. Хинолоны разных поколений широко применяются, но бактерии (например, пневмококк и золотистый стафилококк) вырабатывают устойчивость к ним. Фармацевты изучили несколько производных продуктов левофлоксацина, чтобы найти потенциальных кандидатов на новые антибактериальные препараты и выяснить, какие структурные элементы отвечают за биологическую активность веществ.
«Один из подходов улучшить кинетические и динамически характеристики лекарств — это изучить свойства продуктов, которые образуются в результате их трансформации», — рассказала Елена Успенская, доктор фармацевтических наук, профессор, доцент кафедры фармацевтической и токсикологической химии РУДН.
Для проведения эксперимента ученые использовали фармацевтическую субстанцию левофлоксацин. Чтобы спрогнозировать, какая биологическая активность будет у его производных, авторы смоделировали их, а также «позы» молекулярного докинга (Docking) на компьютере (in silico). Всего исследовали пять производных и сам левофлоксацин. Оценку биологической активности проводили по семи различным видам активности: антибактериальное и противоопухолевое действие, подавление специфических ферментов и так далее.
Моделирование позволило определить, какие именно структурные элементы левофлоксацина отвечают за его действие. Так, без карбоксильной группы в составе антимикробная активность вещества снижается вдвое. Появляются нестандартные действия, например подавление фермента цитохрома P450. Для некоторых самых многообещающих модификаций авторы получили 3D-визуализации. На основе этих результатов можно будет искать новые лекарства на основе левофлоксацина.
«Результаты in silico позволили обнаружить количественные корреляции “структура — активность” и предсказать молекулярные механизмы активности. Это представляет прикладной интерес для направленного поиска лекарств», — отметила Елена Успенская.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
