Исследователи из НИУ ВШЭ и Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН применили молекулярное моделирование и показали, что два лекарственных препарата, которые применяются соответственно для лечения алкоголизма и рака молочной железы, можно использовать для борьбы с коронавирусом SARS-CoV-2. Статья ученых опубликована в журнале Mendeleev Communications.

Для уничтожения коронавируса ученым необходимо найти такие его элементы, которые меньше всего изменяются в ходе эволюции. В противном случае препарат против одного штамма уже не будет эффективен против другого. Лучше всего на эту роль подходят консервативные белки, вроде главной протеазы коронавируса (M^pro). Этот белок устойчив к мутациям и играет одну из главных ролей в репликации вируса. Блокирование функции этого фермента может замедлить или даже полностью остановить размножение SARS-CoV-2 внутри организма.

Для молекулярного моделирования таких процессов ученые обычно используют докинг белков. В нем участвуют две молекулы — лиганд и рецептор. Роль лиганда выполняет лекарственный препарат, а рецептором выступает белок-мишень. Они связываются так сильно, что белок либо разрушается, либо становится неспособен выполнять свои функции. Однако классический вариант докинга к SARS-CoV-2 не работает. Поэтому исследователи из НИУ ВШЭ и ИОХ РАН в своей работе использовали относительно новый принцип «докинга по поверхности».

В своей работе авторы использовали структуру M^pro SARS-CoV-2. Потенциальные препараты для проверки брались из базы лекарственных средств, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. На основе этих данных ученые провели молекулярное моделирование связывания белка-рецептора с лекарственными средствами.

Оказалось, что главную протеазу нового коронавируса хорошо связывают препараты, содержащие серу. Наиболее стабильное взаимодействие показал дисульфирам, который чаще всего используют для борьбы с алкоголизмом. Это соединение противодействует SARS-CoV-2 двумя способами. С помощью ковалентного связывания он ингибирует действие фермента. Кроме того, соединение предотвращает значительное сокращение в организме редуцированных форм глутатиона — важного антиоксиданта. Его недостаток может привести к тяжелому течению заболевания.

Помимо дисульфирама, российские химики выяснили, что против SARS-CoV-2 также проявляет активность необратимый ингибитор тирозинкиназы — нератиниб. Совсем недавно, в 2017 году, FDA одобрило этот препарат в качестве вспомогательной терапии для лечения рака молочной железы. Моделирование показало, что оба потенциальных ингибитора главной протеазы коронавируса, предположительно, ковалентно блокируют действие белка.

Авторы также провели тесты препаратов в сертифицированной лаборатории. Результаты показали, что дисульфирам действительно ингибирует M^pro в концентрации 100 наномоль, что подтвердило результаты моделирования. Второе же вещество — нератиниб — хотя и показало активность к белку, однако этого оказалось недостаточно для применения в терапии.