Ученые синтезировали новые противовирусные препараты, способные повреждать оболочку многих вирусов — например, вируса клещевого энцефалита и коронавируса — и препятствовать их слиянию с клеткой. Такое действие связано со способностью соединений производить активные формы кислорода, разрушающие вирусные мембраны. Эффективность новых веществ сопоставима с действием препаратов, уже одобренных для лечения людей. Однако под действием зеленого света, способствующего переходу молекул в возбужденное состояние, эффективность препаратов возрастала более чем в 60 раз. Так, вирусы клещевого энцефалита, предварительно обработанные синтезированными соединениями и облученные зеленым светом, оказались не способны инфицировать мышей. Полученные препараты потенциально могут использоваться при создании вакцин против распространенных вирусов. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале ACS Applied Materials & Interfaces.
Оболочечные вирусы, такие как вирус клещевого энцефалита, гриппа и коронавирус, — возбудители опасных инфекций у человека. Так, ежегодный общий уровень смертности от клещевого энцефалита в России составляет 2% — это значит, что погибает 2% от общего количества зараженных. При этом многие из оболочечных вирусов, например грипп, постоянно мутируют, из-за чего препараты против них становятся неэффективными. Дело в том, что при мутации вируса мишень, на которую было направлено лекарство, может измениться, и препарат потеряет способность ее распознавать. Поэтому соединения, имеющие широкий спектр действия, — то есть воздействующие не на конкретные компоненты определенного вируса, а влияющие сразу на многие вирусы, — предположительно будут более эффективными в борьбе со вспышками заболеваний.
Ученые из Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (Москва) с коллегами синтезировали 35 соединений, разрушающих мембраны разных оболочечных вирусов и, таким образом, потенциально способных препятствовать развитию многих инфекций. Под действием света эти соединения генерируют активные формы кислорода, повреждающие вирусные мембраны. В качестве основы авторы использовали производное циклического фтор- и борсодержащего вещества BODIPY, способного проникать в мембраны оболочечных вирусов. Затем исследователи присоединили к нему атомы йода и брома, которые усиливают выработку активных форм кислорода, нарушающих целостность вирусных частиц. Кроме того, ученые добавили к молекуле полярные группы, позволяющие регулировать ее положение в мембране. Так, в зависимости от глубины, на которую соединение проникает в мембрану, меняется эффективность производства активных форм кислорода.
Затем исследователи проверили, как полученные вещества влияют на коронавирус и вирус клещевого энцефалита. Для этого авторы использовали культуру клеток, полученную из почки мартышки, а также клетки рака легких человека. Такие клеточные линии часто используются при изучении жизненного цикла оболочечных вирусов, заражающих человека или близкие виды.
Сначала авторы показали, что синтезированные препараты не снижают жизнеспособность клеток. Потом в течение двух суток ученые выращивали инфицированные вирусом клещевого энцефалита и коронавирусом клетки, в питательную среду к которым добавили полученные соединения. Противовирусная активность новых молекул оказалась сопоставима с активностью лекарственных препаратов, среди которых — уже одобренное для лечения людей средство против коронавируса.
После этого исследователи установили механизм действия синтезированных соединений. Оказалось, что препараты напрямую подавляют активность вирусных частиц еще до того, как они проникнут в клетки. При этом предварительная обработка вирусов полученными веществами снижала, а в некоторых случаях полностью устраняла способность вирусов заражать клетки. Такая противовирусная активность объяснялась тем, что препараты встраивались в мембраны вирусов и мешали слиянию вируса с клеткой.
Также ученые выяснили, как меняется противовирусная активность соединений после облучения их зеленым светом, в области поглощения красителей BODIPY. Для этого исследователи смешали вирусные частицы с полученными веществами, а затем облучили зеленым светом. Эксперимент показал, что под воздействием света происходило выделение активных форм кислорода, при этом противовирусная активность некоторых препаратов усилилась более чем в 60 раз. Кроме того, новые соединения подавляли оболочечные вирусы из разных групп: вирус клещевого энцефалита, коронавирус, вирусы простого герпеса и обезьяньей оспы. Таким образом, полученные вещества могут лечь в основу профилактических и терапевтических препаратов, способных бороться с широким кругом патогенов.
Более того, авторы показали: если вирус клещевого энцефалита выдерживали с предложенными соединениями в течение часа и при этом десять минут облучали частицы зеленым светом, они не могли вызывать инфекции у мышей. Таким образом, полученные вещества потенциально можно использовать при разработке инактивированных вакцин.
«Синтезированные нами соединения потенциально могут применяться в медицине при терапии поверхностных вирусных инфекций. В центре наших будущих исследований будут новые соединения на основе BODIPY, способные поглощать глубже проникающее в ткани инфракрасное излучение. Кроме того, мы планируем получить вещества с несколькими механизмами действия, в том числе эффективные и без облучения», — рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Вера Алферова, старший научный сотрудник Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН.
Исследование провел коллектив ученых из Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова (Москва), Института системной биологии и медицины (Москва), Ветеринарного исследовательского института (Чехия), Биологического центра Академии наук Чешской республики (Чехия), Масарикова университета (Чехия), Саарского университета (Германия).
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
