Ученые на модели генетически модифицированных мышей показали, что мутация в гене Plau, отвечающем за миграцию вновь образованных нервных клеток и удаление избыточных нервных связей, вызывает изменения в поведении и структуре мозга, которые характерны для расстройств аутистического спектра. Животные с такой мутацией проявляли повышенную тревожность, реже контактировали с сородичами, но при этом успешнее здоровых особей решали сложные задачи. Созданная авторами мышиная модель аутизма позволит тестировать новые методы диагностики и лечения этого заболевания и лучше понять его молекулярные причины. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Frontiers in Cell and Developmental Biology.
Расстройства аутистического спектра — группа состояний, связанных с определенными психическими и когнитивными нарушениями, — встречаются примерно у 1% населения мира. Они приводят к тому, что у человека возникают трудности в общении, социализации и обучении. Точные причины этих расстройств до сих пор неизвестны, хотя исследования показывают, что в 64–91% всех случаев они обусловлены генетической предрасположенностью.
Ученые уже обнаружили десятки генов, мутации в которых могут быть связаны с симптомами расстройств аутистического спектра. Большинство из этих генов отвечают за синтез белков, вовлеченных в развитие и миграцию нервных клеток, а также формирование контактов между ними. Именно эти процессы в первую очередь нарушаются у больных с расстройствами аутистического спектра. Однако изменения в некоторых таких белках-регуляторах еще не были исследованы, поэтому оставалось неизвестно, влияют ли они на появление психических и когнитивных нарушений.
Исследователи из Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова (Москва), Научного центра психического здоровья (Москва) и Российского университета медицины Минздрава России (Москва) впервые описали связь мутации в гене Plau с симптомами расстройств аутистического спектра. Этот ген кодирует белок-фермент, который активирует противосвертывающую систему крови и препятствует чрезмерному образованию тромбов, а в ходе развития нервной системы контролирует перемещение клеток-предшественников нейронов и «очищает» нервную ткань от избыточных и нефункциональных нервных связей.
С помощью технологии редактирования генома CRISPR/Cas9 авторы внесли мутацию в ген Plau у мышей, заменив в нем всего одну «букву» в функциональном центре соответствующего фермента. Эта замена привела к тому, что белок, считываемый с гена Plau, стал на 40% активнее, чем в норме, а поведение мышей с такой генетической мутацией значительно изменилось. Оказалось, что мыши с нарушением в гене Plau проводили очень мало времени в общении с сородичами, предпочитая одиночество, чаще проявляли тревожность, склонность к агрессии и поведенческим стереотипиям (однообразным двигательным паттернам). Подобные нарушения поведения и социальной коммуникации характерны для ряда расстройств аутистического спектра.
При этом в стрессовой ситуации — при поиске выхода из водной ловушки — животные из этой группы действовали намного быстрее и успешнее обычных мышей. Эту особенность авторы не смогли интерпретировать однозначно, поскольку, с одной стороны, она может указывать на крайнюю степень тревоги, а с другой — на исключительную способность грызунов концентрировать внимание на решении задачи по преодолению экзистенциальной (смертельной, с точки зрения животного) угрозы.
Ученые также сравнили структуру головного мозга здоровых мышей и особей с мутацией в гене Plau. Анализ показал, что нарушение в этом гене привело к утолщению соматосенсорной коры — области мозга, отвечающей за обработку зрительной, звуковой и тактильной информации. Подобное изменение описано у некоторых пациентов с расстройствами аутистического спектра.
«Мы не просто обнаружили еще одно новое генетическое нарушение, которое может приводить к расстройствам аутистического спектра, а создали удобную модель для исследования этой группы заболеваний и тестирования новых лекарств для их коррекции и лечения. В дальнейшем мы планируем глубже изучить строение и особенности функционирования мозга таких мышей и установить, чем на уровне отдельных клеток и проводящих путей он отличается от мозга здоровых животных. Перспективным продолжением данного исследования, с нашей точки зрения, станет оценка возможности фармакологической профилактики и коррекции наследственных форм расстройств аутистического спектра на примере предложенной генетической модели», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Максим Карагяур, доктор биологических наук, заведующий лабораторией постгеномных технологий, доцент кафедры биохимии и регенеративной медицины Медицинского научно-образовательного института МГУ имени М.В. Ломоносова.
Ранее ученые обнаружили, что у пациентов с депрессией и шизофренией в два раза чаще, чем у здоровых людей, встречаются точечные изменения в генах CDH2, DCHS2 и CDH23, ответственных за развитие мозга. Знание о том, какие мутации могут приводить к психическим нарушениям и какие молекулярные механизмы при этом задействуются, позволит в перспективе найти подходы к объективной генетической диагностике, а также профилактике и лечению таких заболеваний.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
