Американские ученые показали, как серотонин воздействует на активность нервной системы у круглых червей вида C. elegans. Они продемонстрировали механизмы влияния этого вещества на разных уровнях организации: от отдельных молекул до всей нервной системы. Это поможет усовершенствовать лекарственные препараты, нацеленные на серотонин. Статья опубликована в журнале Cell.
Серотонин — одна из основных молекул-передатчиков, используемых нервной системой. Он работает как в центральной нервной системе (ЦНС), так и на периферии — в тканях. Такая «вездесущность» определяется множеством важных функций. Серотонин сокращает гладкомышечную мускулатуру, обеспечивая перистальтику кишечника и сужение сосудов. Структуры, хранящие серотонин (так называемые нейроны ядер шва), широко расходятся по всей ЦНС, их отростки обнаруживаются везде: от коры больших полушарий до спинного мозга. В человеческом организме этот гормон играет значительную роль в регулировании цикла «сон — бодрствование», контроле болевой чувствительности и стабилизации эмоционального фона. В психиатрической практике серотонин является мишенью для многих лекарственных средств. Чтобы совершенствовать такие препараты, необходимо полное понимание того, как работает серотониновая система.
«Фармацевтическая разработка препаратов, воздействующих на серотонинергическую систему, столкнулась с серьезными трудностями. Система очень сложная. Существует множество различных типов серотонинергических нейронов с широким распространением по всему мозгу, и серотонин действует через множество различных рецепторов, которые часто активируются согласованно, чтобы изменить способ работы нейронных цепей», — рассказал Стивен Флавелл из Массачусетского технологического института, старший автор исследования.
В теле человека насчитывается около 15 рецепторов, на которые действует серотонин. Изучать воздействие данного гормона затруднительно, так как из-за комбинации разных видов задействованных рецепторов эффекты серотонина могут изменяться. Поэтому в новой работе ученые решили использовать круглых червей вида Caenorhabditis elegans. У них одна из самых простых нервных систем. Она состоит всего из 302 нейронов и имеет шесть серотониновых рецепторов. Коннектом, то есть все связи между этими нейронами, хорошо изучен. Также C. elegans является первым многоклеточным организмом, чей геном был полностью отсеквенирован, то есть полная генетическая последовательность этих нематод установлена. Исходя из этих данных, исследователи смогли проанализировать все пути серотониновых эффектов.
Ученые разработали метод визуализации на основе конфокального микроскопа, позволяющий одновременно отслеживать нейронную активность червя и определять ее местонахождение в нервной системе, при этом не сковывая движений животного. Это условие является ключевым, так как улавливать активность даже небольшого количества нейронов в движении весьма сложно.
В 2013 году авторы нового исследования опубликовали статью, в которой описали тормозящий эффект серотонина, который появлялся, когда червь находил пищу в окружающей среде. Ученые отследили его источник до нейрона под названием NSM. С появлением новых технологий стало возможным всестороннее изучение эффектов серотонина. В новом исследовании биологи создали 64 генетические версии C. elegans, чтобы определить функциональную роль каждого из шести серотониновых рецепторов. Именно столько нужно, чтобы охватить все варианты комбинаций отключения нейронов. Например, в одном варианте был бы нокаутирован только один рецептор, в то время как у другого отсутствовали все, кроме этого одного. А у третьего отсутствовали второй и четвертый тип рецептора. У каждого из этих червей команда стимулировала высвобождение серотонина из нейрона NSM, чтобы вызвать эффект торможения. Исходя из полученных данных, исследователи сформулировали два ключевых вывода: во-первых, три рецептора из шести управляют тормозным эффектом. Во-вторых, три других рецептора «взаимодействовали» с рецепторами, отвечающими за торможение, и могли воздействовать на их работу. Также исследователи пролили свет на важные детали работы серотонина как гормона. Например, рецептор SER-4 реагировал только на резкий выброс серотонина нейроном NSM. А рецептор MOD-1 реагировал на непрерывные медленные изменения высвобождения серотонина такой же нервной клеткой. Тот факт, что рецепторы реагируют не только на серотонин как вещество, но и на определенную модель повышения уровня гормона, говорит о том, что рецепторы высокоспецифичны и не активизируются в организме все и сразу, а воспринимают только свой, четко сформулированный сигнал.
Затем ученые решили выяснить, каким образом эффекты серотонина проявляются на уровне цепи нейронов. Чтобы увидеть карту с расположением всех видов рецепторов серотонина, ученые пометили флуоресцентными метками гены всех рецепторов в каждой клетке нервной системы. Около половины нейронов червя экспрессируют одну из разновидностей рецепторов серотонина, а некоторые нейроны экспрессируют до пяти различных типов.
На основе колебаний ионов кальция, задействованных в передаче электрического сигнала между нейронами, ученые создали метод, позволяющий одновременно фиксировать активность нейронов и наблюдать за поведением всего организма. Таким образом ученые установили, как влияет нейрон NSM на другие клетки, когда червь свободно исследует свое окружение. Около 50% всех нейронов круглого червя изменили свою электрическую активность после активации нейрона NSM. Однако ученым требовалось детализировать данные о воздействии серотонина на нервные клетки. Предыдущий этап, благодаря которому стало известно, какие рецепторы несет каждый нейрон, позволил предсказать, как на клетку будет воздействовать серотонин. Экспериментальные данные оказались близки к прогнозу.
Результаты исследования показывают, как эффекты лекарства, нацеленного на один рецептор серотонина, могут зависеть от активности других рецепторов и несущих их нервных клеток.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
