Немецкие исследователи раскрыли закономерности эволюции ферментов, впервые систематически изучив изменения в структуре биологически активных молекул за 400 миллионов лет. Нейросеть AlphaFold2 помогла им предсказать трехмерную организацию тысяч белковых молекул и выявить, какие их части не меняются, а какие являются вариабельными, то есть подвержены изменениям. Это открытие, опубликованное в журнале Nature, предоставляет уникальную возможность для создания более эффективных и долговечных лекарств, таких как антибиотики нового поколения.
Ферменты — это вещества белковой (за редким исключением) природы, которые катализируют, или ускоряют, различные биохимические реакции в организме: от переваривания пищи до синтеза жизненно важных веществ. Без них было бы невозможно существование ни многих привычных нам вещей, таких как хлеб и пиво, ни даже самих клеток как таковых. В медицине ферменты играют двойную роль: они являются мишенями для многих лекарств (например антибиотиков, блокирующих ферменты, важные для жизни бактерий) и сами используются в производстве препаратов. Однако эволюция постоянно вносит изменения в структуру ферментов патогенов: когда участок фермента в месте связывания препарата меняется, последний перестает действовать. Понимание этих закономерностей позволило бы разрабатывать лекарства, против которых микроорганизмам сложнее развить устойчивость.
Перед авторами работы стояла сложная задача: требовалось сравнить трехмерные структуры огромного числа ферментов, при том что для экспериментального определения пространственной организации только одного фермента может понадобиться крайне продолжительное время. Однако исследователям помог искусственный интеллект AlphaFold2, который с исключительной точностью предсказывает структуру белка по его аминокислотной последовательности. «Используя AlphaFold2, мы рассчитали пространственную организацию почти 10 тысяч ферментов всего за несколько месяцев», — объяснил Маркус Ральзер из университетского медицинского комплекса «Шарите» в Берлине. Для этих колоссальных вычислений потребовалась мощность суперкомпьютера Berzelius, расположенного на территории Швеции. Ученые проанализировали в общей сложности 11,3 тысячи ферментов: около 10 тысяч структур они предсказали сами, а 1,3 тысячи взяли из общедоступных баз данных AlphaFold. Внимание специалистов было сосредоточено на ферментах 27 видов дрожжей — одноклеточных грибов (включая пекарские дрожжи), чья эволюционная история охватывает 400 миллионов лет, и чей метаболизм и гены изучены особенно детально.
Анализ этого гигантского объема данных выявил четкие эволюционные закономерности. Активный центр фермента (участок, в котором непосредственно происходит химическая реакция) оказался наиболее консервативным и практически не менялся на протяжении сотен миллионов лет. Участки на поверхности фермента, не влияющие на катализ, напротив, эволюционировали гораздо быстрее. И наконец, области, отвечающие за связывание других молекул (субстратов или регуляторов), также демонстрировали высокую стабильность. «Подводя итог, можно сказать, что ферменты в основном достигают наибольшей вариабельности в областях, которые не определяют химические реакции, — подчеркнул Маркус Ральзер. — Их метаболическая функция, следовательно, играет ключевую роль в эволюции структуры фермента».
Результаты исследования имеют огромное практическое значение. Поняв, какие части фермента эволюционно «заморожены», ученые смогут создавать лекарства, нацеленные именно на эти устойчивые области. «Иногда, когда на рынок выходит новый антибиотик, проходит не так много времени, прежде чем появляются первые устойчивые штаммы, — отметил Маркус Ральзер. — Причина в том, что бактериальные ферменты, на которые нацелены действующие вещества, эволюционируют быстрыми темпами. Наши данные можно использовать для выявления частей ферментов, которые вряд ли сильно изменятся. Новые антибиотики, нацеленные именно на эти области, потенциально могут сохранять свою эффективность в течение более длительного периода времени». Это открывает путь к разработке более долговечных антибиотиков и противоопухолевых препаратов, а также к оптимизации биотехнологических процессов, в рамках которых стабильность ферментов крайне важна. Исследование демонстрирует, как сочетание суперкомпьютеров, искусственного интеллекта и эволюционной биологии позволяет решать задачи, еще недавно казавшиеся невыполнимыми.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
