Немецкие ученые показали, что для того, чтобы избежать окислительного стресса, раковые клетки переходят на альтернативный способ метаболизма глюкозы. Это открытие поможет в разработке новых методов терапии рака. Исследование опубликовано в журнале Nature Metabolism.
Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH) — один из ключевых ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы. Особенность этого фермента состоит в том, что он быстро окисляется перекисью водорода (H2O2), из-за чего оказывается инактивированным. Из-за этого останавливается гликолиз — путь, благодаря которому клетки перерабатывают глюкозу для получения энергии. Ранее уже было показано, что у дрожжей, которые испытывают окислительный стресс, инактивация GAPDH приводит к активации альтернативного пути метаболизма глюкозы. Это пентозофосфатный путь, в результате которого не вырабатывается энергия, но синтезируется НАДФН. Эта молекула позволяет нейтрализовать окислители.
Исследователи создали мутантную форму GAPDH, которая устойчива к окислению. С помощью системы CRISPR/Cas9 ученые вырезали обычный ген GAPDH и заменили его на мутантную форму, а затем провели эксперименты как на клеточных линиях, так и на мышах. Благодаря этому ученые доказали, что в клетках млекопитающих, как и в клетках дрожжей, при окислительном стрессе и инактивации GAPDH происходит переход на пентозофосфатный путь. В случае с мутантной формой GAPDH, устойчивой к окислению, этого не происходит.
Особенно часто с окислительным стрессом сталкиваются опухолевые клетки. Он наступает, когда у клеток рака мало питательных веществ или когда отдельные клетки отрываются от опухоли и отправляются в кровоток. Ученые провели аналогичный эксперимент на раковых клетках, внеся в них мутантную форму GAPDH, которая устойчива к окислению. При окислительном стрессе такие опухоли, внесенные в мышей, развивались медленнее по сравнению с опухолями с нормальным GAPDH. Это указывает на то, что раковые клетки сильно полагаются на пентозофосфатный путь для борьбы с окислительным стрессом. Как и ожидалось, когда мышей подвергли химио- и радиотерапии, которые еще больше увеличивают окислительный стресс, то это оказало гораздо более значительный эффект на мышей, в клетках которых была мутантная форма GAPDH.
Таким образом, раковые клетки действительно полагаются на инактивацию GAPDH и переход на пентозофосфатный путь, чтобы бороться с окислительным стрессом и выживать. Это быстрая защита от окислительного стресса, которая выступает в первую очередь, до развития других механизмов адаптации к новым условиям. Открытие этого механизма в будущем может лечь в основу новых методов терапии рака.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
