Ученые из Института молекулярной биологии Австрийской академии наук выяснили, что в обновлении клеток кишечника участвует ген Daam1, который регулирует сигнальный путь, отвечающий за дифференцировку клеток. В частности, активация Daam1 способствует образованию из стволовых клеток клеток Панета, которые обеспечивают антибактериальную защиту. Исследование опубликовано в журнале Science Advances.
Стволовые клетки — это клетки, которые могут превратиться (дифференцироваться) в другие ткани организма. В разных органах есть «резерв» стволовых клеток, чтобы обновлять ткань при повреждении или гибели клеток. В отличие от эмбриональных стволовых клеток, которые могут превращаться в любую ткань, «взрослые» стволовые клетки способны дифференцироваться только в клетки той ткани, где они находятся. Однако непонятно, как именно стволовые клетки «чувствуют», в какой тип клеток им нужно превратиться.
Австрийские ученые сосредоточились на клетках кишечника, которые постоянно находятся в суровых условиях из-за присутствия пищеварительных ферментов, изменения кислотности среды, механического изнашивания ткани. Соответственно, стволовые клетки способны заменять поврежденные клетки кишечника. При этом должен соблюдаться баланс между обновлением стволовых клеток и их дифференцировкой в клетки кишечника: если стволовые клетки будут неограниченно делиться, то это приведет к образованию опухоли, а если слишком много стволовых клеток подвергнутся дифференцировке, то их запасы в ткани истощатся. Такой баланс в ткани сохраняется за счет разных сигнальных путей и белков, которыми они регулируются. Одним из важнейших каскадов, нужных для дифференцировки стволовых клеток, является путь Wnt. Если Wnt чрезмерно активируется, то это может привести к развитию рака, поэтому существуют механизмы его регуляции. Так, белок Rnf43 способен связываться с рецептором для белка Wnt — Frizzled — и помечать его для разрушения, таким образом мешая активации сигнального пути Wnt. При этом ученым уже было известно, что одного только белка Rnf43 недостаточно для этого, поэтому исследователи искали другие молекулы, которые могут с ним взаимодействовать. Проведя несколько биохимических анализов, они все-таки нашли потенциального «партнера» Rnf43 — белок Daam1. Daam1 активирует Rnf43, а также помогает ему устранить рецептор Frizzled.
Чтобы понять, как именно эти белки регулируют сигнальный путь Wnt и дифференцировку стволовых клеток, ученые стали проводить эксперименты на органоидах кишечника. Это трехмерные модели органов, которые выращиваются из стволовых клеток. Чтобы выяснить роль, которую выполняют белки Rnf43 и Daam1, исследователи поочередно удалили гены, кодирующие их. В обоих случаях органоиды разрастались в структуры, похожие на опухоли, и они продолжали расти, даже когда из среды удаляли факторы роста. Когда же ученые стали проводить аналогичные эксперименты на мышах, то результаты оказались иными. Если отсутствовал ген для белка Rnf43, то у мышей росли опухоли, однако при отсутствии гена для белка Daam1 опухолей не развивалось.
Ученые выяснили, что причиной этого стали клетки Панета — клетки кишечника, основная роль которых состоит в антимикробной защите и поддержании эпителия кишечника. Клетки Панета способны выделять факторы роста, в том числе Wnt, и таким образом стимулировать деление клеток. У мышей, у которых отсутствовал ген для Rnf43, в кишечнике было много клеток Панета, чего не наблюдалось у животных без гена Daam1. На основе этого исследователи сделали вывод о том, что Daam1 необходим для образования клеток Панета, а при его отсутствии стволовые клетки превращаются в иной тип клеток. Эта особенность также помогла ученым объяснить разницу между результатами, полученными в органоидах кишечника и в животных. При культивировании органоидов ученые сами добавляют в среду, где растут клетки, факторы роста. В условиях реального организма факторы роста предоставляются клетками Панета. Когда они есть, то способны стимулировать деление стволовых клеток, а когда их нет — то стволовые клетки не получают сигналов к делению. Если же клеток Панета слишком много, то это и приводит к образованию опухолей.
Таким образом, ученые впервые показали, что Daam1 — ген, активация которого необходима для превращения стволовых клеток в клетки Панета. Они также отметили, что их результаты помогут лучше понять, как опухолевые клетки способны изменять свое окружение, чтобы расти лучше.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
