Американские ученые выяснили, что белок MRE11 способствует активации пути cGAS/STING. Белок cGAS способен распознавать чужеродную, например вирусную, ДНК в цитоплазме клетки, а также собственную ДНК клетки, если она повреждена. cGAS является частью врожденного иммунитета и запускает воспаление, благодаря чему зараженные или опухолевые клетки погибают, однако в норме в ядре этот белок подавлен. Теперь ученые могут определить, какими препаратами лучше воздействовать на клетки, чтобы способствовать активации пути cGAS/STING. Исследование опубликовано в журнале Nature.
Врожденный иммунитет включает в себя сигнальный путь cGAS/STING. Ключевую роль в нем играет белок cGAS (циклический ГМФ-АМФ синтаза). Этот белок распознает присутствие в цитоплазме ДНК, которая в норме там отсутствует, так как сосредоточена в ядре. Такая ДНК может принадлежать вирусам, поэтому cGAS может активироваться в ответ на инфекцию. После этого фермент синтезирует циклический динуклеотид ГМФ-АМФ, который может связываться с белком STING, расположенным на эндоплазматическом ретикулуме. STING передает сигнал далее, что в конце концов приводит к активации транскрипции генов, связанных с воспалением.
Однако путь cGAS/STING также может активироваться при раке. Для опухолевых клеток характерна так называемая геномная нестабильность: из-за активного деления в их ДНК могут происходить разрывы, которые приводят к мутациям. Белок cGAS, находящийся также и в ядре, может активироваться и в этом случае, приводя к гибели раковых клеток. Но в норме ядерный cGAS подавлен, так как имеет большее сродство не к ДНК, а к гистонам — белкам, которые участвуют в ее компактизации.
Американские ученые показали, как именно ядерный cGAS «освобождается» от гистонов и активируется. Ключом к этому процессу оказался белок MRE11, про который ранее было известно, что он способен распознавать разорванные фрагменты ДНК. Исследователи выяснили, что после такого распознавания белок MRE11 сам связывается с ДНК, при этом высвобождая cGAS и позволяя ему тоже «увидеть» ДНК. При этом MRE11 и cGAS взаимодействуют между собой, что приводит к гибели клетки через некроптоз. Это программируемая гибель клетки, которая, в отличие от апоптоза, сопровождается сильным иммунным ответом и воспалением. Как считают исследователи, такое влияние cGAS позволяет предотвратить образование опухолей в организме.
В дальнейшем ученые планируют понять, воздействием каких препаратов они могут способствовать активации пути cGAS/STING, заставив врожденный иммунитет бороться с раком. Они также намерены провести клиническое испытание комбинации лучевой и иммунотерапии для лечения рака молочной железы, для которого характерна высокая степень геномной нестабильности.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
