Loading...

Unsplash

Американские ученые выяснили, что теломераза может принимать двухцепочечные разрывы ДНК за концы молекул и наращивать в этих местах теломеры, что может приводить к губительным для клетки последствиям. Активность теломеразы регулируется другим ферментом — ATR-киназой, которая реагирует на повреждения ДНК. Результаты исследования, опубликованного в журнале Science, могут быть важны для изучения рака и улучшения безопасности генной терапии на основе CRISPR.

Теломераза — это фермент, который «запечатывает» концы ДНК специальными последовательностями — теломерами. Долгое время было неизвестно, как теломераза различает концы ДНК и двухцепочечные разрывы и может ли она по ошибке нарастить теломеры при разрыве ДНК. В 1990 году был описан клинический случай, который подтвердил, что это возможно: у больного талассемией обнаружили теломеру, присоединенную в месте разрыва ДНК. Такие ошибочно присоединенные теломеры могут быть опасны для клеток, особенно если нарушат последовательность генов. Таким образом, теломераза угрожает стабильности генома.

Американские ученые экспериментально доказали, что теломераза действительно способна прикреплять «неотеломеры» в местах двухцепочечных разрывов ДНК. Для этого они вносили разрывы в ДНК с помощью белка Cas9, а теломераза реагировала на них и прикрепляла к ним теломеры. Однако в клетках этого обычно не происходит, что значит, что активность теломеразы каким-то образом регулируется. В ходе исследований ученые выяснили, что таким регулятором выступает другой фермент — ATR-киназа. Она активируется при повреждениях ДНК, реагируя на одноцепочечную ДНК, и запускает сигнальные каскады, приводящие к остановке клеточного цикла и гибели клетки. Как выяснили исследователи, нарушение работы ATR-киназы приводит к появлению неотеломер. В норме же ATR-киназа работает «на опережение», реагируя на разрыв ДНК и предотвращая активность теломеразы.

Результаты этого исследования особенно важны для ученых, которые занимаются разработкой генной терапии на основе системы CRISPR/Cas. Белок Cas9 также вносит двухцепочечные разрывы в ДНК, чтобы устранить дефектную последовательность и заменить ее целой. Однако новое исследование показало, что в некоторых случаях это может привести к образованию теломер в местах разрыва, поэтому исследователям нужно учесть эту вероятность.

Также работа может быть важной для дальнейших исследований рака. В большинстве видов рака теломераза очень активна: ученые считают, что раковые клетки бессмертны в том числе за счет продления теломер, которые в норме сокращаются с каждым делением клетки. При этом для многих видов рака характерна геномная нестабильность: в них много мутаций, могут быть транслокации фрагментов хромосом, могут появляться двухцепочечные разрывы. Ученые предполагают, что раковые клетки могут переживать такие разрывы как раз из-за чрезмерно активной теломеразы, которая достраивает на их месте теломеры.


Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.