Американские ученые выяснили, как B-клетки иммунной системы совмещают способности ускоренно активно делиться и сохранять эффективность антител. Для этого используются две взаимодополняющие стратегии: временное подавление мутаций и «клонирование» успешных вариантов. Открытие не только объясняет, как организм избегает генетических ошибок при борьбе с патогенами, но и предлагает новые подходы к созданию вакцин против таких опасных возбудителей, как ВИЧ. Статья о работе вышла в журнале Nature.
Герминативный центр — зона лимфоидного узелка периферической лимфоидной ткани, в которой B-клетки мутируют и отбираются для создания высокоаффинных антител – то есть, таких, которые обладают высокой степенью сродства к антигену и существуют в организме длительное время. Однако много лет оставалось загадкой, как клетки избегают накопления вредных изменений при таком быстром делении. Ранние модели предполагали, что мутации и пролиферация (процесс активного размножения клеток путем деления) чередуются, но в 2016 году ученые обнаружили явление «клональных взрывов», в период которых одна B-клетка стремительно размножается, заполняя весь герминативный центр. Это открытие поставило под сомнение прежние представления о том, как работает адаптивный иммунитет. Ученые задались вопросом, как клетки могут так быстро размножаться, не накапливая ошибки, практически неизбежные при столь быстром копировании ДНК, и как система выбирает, какие мутации стоит сохранить, а какие — отбросить.
В новом исследовании иммунологи визуализировали клональные взрывы с помощью технологии Brainbow, окрашивающей клетки в случайные цвета, и обнаружили, что быстро делящиеся клетки накапливают меньше мутаций. Эксперименты с флуоресцентными метками у мышей показали: во время пролиферации B-клетки пропускают фазу клеточного цикла, ответственную за гипермутагенез. Одновременно секвенирование РНК отдельных клеток выявило, что высокоаффинные клоны реже мутируют — вместо этого они «копируют» себя, получая поддержку Т-клеток, которые ускоряют их деление. Ученые подтвердили, что такой подход позволяет герминативным центрам балансировать между скоростью и точностью.
Результаты показали, что B-клетки применяют две стратегии. Слабые клоны продолжают «играть в рулетку», активно мутируя в поисках улучшений, тогда как успешные переключаются в режим «клонирования», минимизируя риски. «Мы узнали, что существует два механизма: диверсификация и клонирование, — сообщает Джулия Меркеншлагер, первый автор исследования из Рокфеллеровского университета. — Более слабые В-клетки могут диверсифицироваться с помощью расширенной гипермутации. В-клетки с более высоким сродством могут клонироваться, копируя эти признаки, чтобы размножаться, не опасаясь вредных мутаций».
Открытие меняет подход к разработке вакцин, предлагая новые стратегии для управления иммунным ответом. Ученые теперь могут экспериментировать с методами, которые позволят контролировать баланс между мутацией и клонированием B-клеток. Например, для борьбы с ВИЧ может потребоваться продлить фазу мутаций, чтобы получить максимально универсальные антитела, способные нейтрализовать вирус. Дальнейшие исследования могут быть направлены на проверку эффективности работы этих механизмов у людей и их совершенствование для создания более эффективных вакцин.
Автор: Богдан Скиба.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
