Ученые исследовали влияние продолжительности клеточного цикла на превращение клеток в раковые у мышей-химер, имеющих разный генетический материал. Оказалось, что длительность этого процесса позволяет предсказать риск развития онкологических заболеваний. Например, в сетчатке с дефицитом генов Rb и p107 у клеток был короткий жизненный цикл, и они чаще превращались в опухолевые. Это происходило за счет нарушения апоптоза (программируемой клеточной гибели), подавления восстановления ДНК и других процессов. Эксперименты показали, что блокировка сигнального пути SKP2–p27–CDK2/CDK1 останавливает развитие рака, не влияя на классические признаки опухолей. Это объясняет, как мутировавшие клетки избегают перерождения в злокачественные без активации защитных механизмов. Работа опубликована в журнале Nature.
Клеточный цикл — это процесс, в ходе которого одна клетка делится и получается две новые клетки. В нормальных клетках он состоит из нескольких основных этапов. Сначала клетка растет и готовится к делению — это фаза G1. Затем она копирует свою ДНК — это фаза S. После этого клетка готовится к самому делению — фаза G2. Наконец, наступает само деление — митоз, когда одна клетка делится на две дочерние. В клеточном цикле есть специальные контрольные точки, во время которых происходит проверка, все ли в порядке и нет ли повреждений в ДНК. Если что-то не так, клетка может остановить цикл, чтобы исправить ошибки или погибнуть, если их исправить нельзя. В нормальных клетках этот процесс строго контролируется, чтобы не допустить неправильного деления. Раковые клетки меняют свой клеточный цикл и делятся слишком быстро, игнорируя контрольные точки. Это приводит к накоплению ошибок и развитию опухолей. Исследователи показали, что ключевым фактором, определяющим, приведет ли мутация к развитию рака, является продолжительность клеточного цикла — время, за которое клетка проходит полный цикл деления.
Ученые исследовали ретинобластому — рак сетчатки, вызванный «поломками» генов Rb (Rb1) и p107 (Rbl1). У клеток с коротким жизненным циклом обнаружились нарушения в апоптозе (программируемой клеточной гибели), иммунном надзоре, ангиогенезе (образовании новых кровеносных сосудов), восстановлении ДНК и клеточной полярности — правильном расположении и организации клеток. При этом вмешательство в сигнальный путь SKP2–p27–CDK2/CDK1, регулирующий переход клеток через фазы клеточного цикла, позволяло ученым блокировать развитие рака, не меняя основные признаки опухолей. Это показывает, что для развития рака требуется не только наличие классических признаков, но и короткий клеточный цикл.
Исследуя модели опухолей гипофиза с дефицитом гена Rb и в легких с мутациями в генах Rb и p53, ученые заметили, что в раковые перерождаются те клетки, которые имеют самый короткий жизненный цикл. Например, в легких мутации генов Kras или BRAF трансформируют альвеолярные клетки 2-го типа, а потеря функции Rb и p53 — нейроэндокринные клетки, при этом короткий клеточный цикл точно определял клетку-источник опухоли независимо от времени возникновения мутации.
Команда также показала, что в других органах и тканях, например в легких и гипофизе, рак последовательно развивается из клеток с мутациями, которые делятся быстрее всего, в то время как клетки с более медленной скоростью деления лучше защищены от рака. Кроме того, исследователи доказали, что продолжительность клеточного цикла предсказывает происхождение раковой клетки, независимо от того, когда появилась мутация, подавляющая опухоль.
«Мы могли бы воздействовать на склонные к раку клетки, чтобы немного замедлить их развитие с помощью правильной терапии. Но сначала нам нужно понять механизмы, регулирующие скорость клеточного цикла в различных типах клеток. Определенно, можно многому научиться у триллионов клеток, устойчивых к раку, и мы только начали», — сказал доктор Род Бремнер, один из авторов работы.
Автор: Оксана Гриценко.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
