Американские ученые из Массачусетского университета провели пилотное клиническое исследование, в котором показали эффективность антисмысловых олигонуклеотидов для лечения нейродегенеративных заболеваний. Отчет о проведенной работе опубликован в журнале Nature Medicine.
Антисмысловые олигонуклеотиды — это короткие синтетические одноцепочечные олигонуклеотиды, которые могут изменять РНК. Так они влияют на экспрессию определенных белков. Перспектива антисмысловой терапии нейродегенеративных заболеваний очень притягательна благодаря тому, что ее концепция довольно простая: удаление белка, вызывающего болезнь, из клетки. На настоящий момент уже четыре способа лечения заболеваний с помощью антисмысловых олигонуклеотидов одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Три из этих методов предназначены для лечения миодистрофии Дюшенна, один — для лечения спинальной мышечной дистрофии.
В пилотном исследовании американских ученых мишенью был ген C9ORF72. Мутации в нем ответственны за 40% наследственных и 10% ненаследственных случаев бокового амиотрофического склероза (БАС), а также за 25% наследственных случаев фронтотемпоральной деменции. При мутации гена C9ORF72 в нем слишком часто встречается аномально длинная повторяющаяся последовательность из шести нуклеотидов — GGGGCC. Такая последовательность может повторяться сотни раз. В то же время у здоровых людей она встречается в 20–30 раз реже. Присутствие повторов этой последовательности препятствует нормальной экспрессии белка с гена C9ORF72. Помимо него также начинают экспрессироваться нейротоксины — белки дипептидных повторов. В этом пилотном исследовании были выбраны две мутантных изоформы гена C9ORF72, а также идентифицированы антисмысловые олигонуклеотиды, которые снижали уровень белков дипептидных повторов.
Пилотное исследование проводилось на одном пациенте. Антисмысловые олигонуклеотиды вводили в его позвоночный канал. Благодаря лечению в спинномозговой жидкости пациента снизилась концентрация белков дипептидных повторов, связанных с развитием БАС. Показатели функциональной рейтинговой шкалы БАС и других анализов во время лечения либо были стабильны, либо незначительно улучшались. У пациента также не было никаких побочных эффектов от лечения.
«Это исследования представляет собой проверку концепции того, что антисмысловые олигонуклеотиды могут эффективно и безопасно понижать уровень белков, экспрессируемых поврежденным геном C9ORF72. При этом мишенью служит не только мутантная аллель, но и ошибочные транскрипты и белки дипептидных повторов, которые создаются этой аллелью. Это первое описание понижения уровня белков дипептидных повторов с гена C9ORF72 при исследовании на людях. Наши результаты убедительно показали, что подавление экспрессии мутантного C9ORF72 не только возможно, но и должно применяться и далее для лечения заболеваний», — подвел итог Джонатан Ваттс, один из авторов исследования.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
