Ученые проанализировали протеом более двух тысяч образцов возбудителя Plasmodium falciparum, выделенных из крови больных малярией, и выяснили, что жизнь паразита в организме человека обеспечивает целый комплекс ферментов-киназ из семейства FIKK. Эти белки могут потенциально стать целью для противомалярийных препаратов, что повысит эффективность методов борьбы с заболеванием. Исследование опубликовано в журнале Nature Microbiology.
Ежегодно от малярии умирают более 500 тысяч человек, а общее число случаев заболеваний достигает 200 миллионов. Одноклеточные паразиты из рода Plasmodium, возбудители малярии, могут становиться устойчивыми к существующим лекарствам, что осложняет борьбу с ними. Наибольшую опасность среди паразитов рода Plasmodium представляет вид P. falciparum, ответственный за более чем 95% смертельных исходов.
Такой высокий уровень летальности во многом объясняется особенностями бесполого размножения паразита в организме хозяина, отдельные стадии которого протекают в эритроцитах. Около 10% протеома плазмодия взаимодействует с белками хозяина (человека), вызывая склеивание форменных элементов крови между собой и стенками сосудов. Важной частью этого опасного для человека и полезного для плазмодия ряда белковых взаимодействий являются ферменты из группы FIKK-киназ, активирующие и дезактивирующие другие белковые молекулы. Устойчивость к мутациям позволили исследователям предположить, что именно FIKK-киназы играют ключевую роль в жизненном цикле P. falciparum.
В новом исследовании авторы культивировали бактериальные штаммы, содержащие гены, кодирующие разные FIKK-киназы, и установили, что отдельные ферменты из этой группы взаимодействуют с разными целевыми белками организма хозяина. Также исследователи обнаружили, что мишенью для одной из FIKK-киназ является ароматическая аминокислота тирозин, которая ранее не обнаруживалась в составе протеома плазмодия. По мнению ученых, специфичность этого взаимодействия возникла в результате эволюции P. falciparum и его адаптации к паразитированию в организме человека.
С помощью методов лабораторного анализа и вычислений, включавших помимо прочего прогнозирование пространственной структуры белка с помощью специально разработанной программы AlphaFold 2, ученые пришли к выводу — специфичность связывания FIKK-киназ определяется небольшими изменениями в составе особого участка белковой молекулы — «петли». Несмотря на изменчивость этих участков, структурно и функционально разделяющих разные FIKK-киназы паразита друг от друга, исследователям удалось выявить консервативный регион, принципиально отличающийся у FIKK-киназ плазмодия и человека. Этот участок, как ожидают исследователи, может стать ключом для разработки лекарств для борьбы с опасным возбудителем.
Два из трех известных ингибиторов FIKK-киназ человека, протестированных авторами работы в лабораторных условиях, также подавляли действие большинства ферментов из этой группы и у малярийного плазмодия. Несмотря на то, что неспецифическое ингибирование всех FIKK-киназ теоретически может помочь в борьбе с тяжелыми симптомами малярии, перед учеными остается множество задач, связанных в первую очередь с совершенствованием существующих и разработкой новых препаратов. «Существующие лекарства в основном действуют на отдельные формы белка, что повышает вероятность появления устойчивости у патогенов. Разработка препаратов, действующих сразу на несколько форм фермента, наподобие тех, что нацелены на блокирование всех FIKK-киназ разом, может быть верным способом решить проблему», — подытожил Хьюго Бельда из Института молекулярной медицины Гюльбенкяна.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
