Ученые обнаружили, что белок-сенсор PIEZO1, находящийся в холинергических нейронах кишечника, регулирует его сокращения, продвигающие пищу, а также помогает органу бороться с воспалением. Этот белок оказался одновременно механосенсором, реагирующим на давление, и регулятором, стимулирующим выделение противовоспалительного ацетилхолина. Открытие может привести к созданию новых методов лечения расстройств моторики (запоров, диареи) и воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Исследование опубликовано в журнале Cell.
В основе работы кишечника лежит перистальтика — волнообразные сокращения, которые продвигают пищу. За этот процесс отвечают нервные клетки внутри самого органа, но загадкой оставалось то, как именно они управляют мышцами. После того как в 2021 году открытие PIEZO1 — белка, реагирующего на механические силы, — было удостоено Нобелевской премии, исследователи предположили, что он может играть ключевую роль в работе кишечника. Этот белок уже был известен своей способностью воспринимать давление в других органах, таких как легкие и кровеносные сосуды, что делало его идеальным кандидатом для изучения в контексте пищеварения. Кроме того, такие явления, как ускорение перистальтики при физической нагрузке или во время воспаления, указывали на существование механизма, связывающего механические воздействия с двигательной активностью кишечника, но его молекулярная природа оставалась неизученной. Это и подтолкнуло ученых к детальному исследованию роли белка-сенсора в нейронах кишечника.
Чтобы понять, как работает PIEZO1, ученые провели серию экспериментов на мышах. Сначала они выявили высокую активность гена Piezo1 в холинергических нейронах, образующих синапсы с клетками мускулатуры кишечника и использующих ацетилхолин в качестве передающего сигнал нейромедиатора. Затем ученые генетически модифицировали мышей таким образом, чтобы нейроны, в которых экспрессируется PIEZO1, светились зеленым светом, что подтвердило их локализацию в зонах, контролирующих перистальтику. У животных без PIEZO1 кишечник переставал реагировать на давление, в то время как у обычных мышей при повышении давления кишечник сокращался. Кроме того, оптогенетическая активация (точечная стимуляция генетически модифицированных нейронов светом) этих нейронов значительно ускоряла продвижение содержимого. Дополнительные тесты показали, что PIEZO1 необходим для ускорения моторики органа при физической нагрузке: обычные мыши из контрольной группы после бега на дорожке опорожняли кишечник в течение 10 минут, тогда как среди мышей, у которых исследуемый ген был целенаправленно выключен, этот эффект отсутствовал.
PIEZO1, как оказалось, не только управляет перистальтикой, но и защищает кишечник от воспаления. У мышей с выключенным геном при искусственно вызванном ВЗК симптомы были выражены сильнее: животные теряли вес, а защитный слой слизи в кишечнике истончался. Ученые связали это с нейромедиатором ацетилхолином: при воспалении активация PIEZO1 в энтеральных нейронах усиливает выделение ацетилхолина, что ускоряет моторику и подавляет развитие иммунного ответа. Это объясняет, почему при воспалительных заболеваниях кишечника возникает диарея — орган пытается «очиститься». «В конечном счете мы могли бы стимулировать PIEZO1, чтобы ускорить выведение токсинов, блокировать его для лечения диареи или использовать в качестве новой мишени для лечения воспаления кишечника у пациентов», — рассказал Руайдри Джексон, соавтор исследования из Гарвардского университета.
Исследование раскрывает ключевую роль PIEZO1 как универсального регулятора, связывающего моторику кишечника и иммунный ответ через контроль выработки ацетилхолина. В отличие от стандартных иммуносупрессоров, таргетное воздействие на этот механосенсор может восстановить естественный баланс между сокращениями кишечника и воспалительными процессами, что открывает путь к более безопасным методам лечения расстройств ЖКТ.
Автор: Богдан Скиба.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
