Шведские ученые совершили прорыв в лечении заболеваний, связанных с нарушением работы митохондрий (внутриклеточных органелл, основная функция которых — генерация энергии). Молекула PZL-A, обнаруженная исследователями, восстанавливает функцию ДНК-полимеразы гамма — каталитической субъединицы митохондриальной ДНК-полимеразы (фермента, который копирует митохондриальную ДНК). Открытие может помочь ученым найти эффективный метод лечения пациентов с редкими и тяжелыми генетическими нарушениями. Исследование опубликовано в журнале Nature.
Митохондриальные заболевания, вызванные мутациями в гене POLG, приводят к нарушению производства энергии в клетках, что вызывает тяжелые последствия — от мышечной слабости и эпилепсии до отказа органов и ранней смерти. Ген POLG играет ключевую роль: он кодирует каталитическую субъединицу митохондриальной ДНК-полимеразы, непосредственно осуществляющую копирование митохондриальной ДНК. Без этой субъединицы фермент и, следовательно, митохондрии не могут функционировать, что лишает клетки энергии. Мутации, нарушающие работу ДНК-полимеразы гамма, недавно привлекли внимание общественности после смерти 22-летнего принца Фредерика Нассауского из Люксембурга, что лишний раз подчеркнуло актуальность проблемы.
Ученые провели масштабный скрининг химических соединений, чтобы найти вещество, способное взаимодействовать с дефектной каталитической субъединицей. Им оказалась молекула PZL-A. С помощью крио-электронной микроскопии ученые детально исследовали структуру обнаруженной молекулы и определили механизм ее действия. «Мы выяснили, что молекула связывается между двумя цепями субъединицы фермента — это крайне специфичное взаимодействие, которое позволяет корректировать ее работу», — поясняет Себастьян Валенсуэла, первый автор исследования из Гетеборгского университета. Такой подход позволил не только найти потенциальное лекарство, но и понять фундаментальные принципы функционирования фермента.
Результаты исследования подтвердили, что молекула PZL-A восстанавливает функцию мутировавшей ДНК-полимеразы гамма и улучшает синтез митохондриальной ДНК в клетках пациентов. «Это прорыв, поскольку впервые мы можем показать, что небольшая молекула способна улучшить работу дефектной субъединицы ДНК-полимеразы. Наши результаты открывают путь для совершенно новой стратегии лечения», — заявляет Клас Густафссон из Гетеборгского университета. Ученые подтвердили эффективность работы PZL-A не только в клеточных системах, на примере которых исследовали действие молекулы PZL-A на клетки, полученные от пациентов с мутациями в гене POLG, но и в экспериментах на животных.
Открытие имеет огромное значение для медицины. Pretzel Therapeutics (биотехнологическая компания, которая занимается разработкой лекарств для лечения митохондриальных заболеваний) уже готовится к первой фазе клинических испытаний, чтобы проверить безопасность усовершенствованной версии молекулы на здоровых добровольцах. Поскольку дефицит митохондриальной ДНК наблюдается и при других заболеваниях, включая нейродегенеративные и возрастные, подобные PZL-A вещества могут найти широкое применение. Таким образом, исследование не только дает надежду пациентам с нарушениями работы митохондрий, но и открывает новые возможности для лечения других тяжелых заболеваний.
Автор: Богдан Скиба.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
