Когда мы принимаем лекарства, то хотим, чтобы оно не только быстро и хорошо помогло, но и не оказало нежелательных эффектов, не вызвало интоксикации. В новой статье мы посмотрим, почему в фармакогенетике — направлении, которое изучает взаимосвязь генетики и лекарственных препаратов, такое значение уделяется генам системы детоксикации. Что это за система и почему она так важна для определения эффективности и вероятных нежелательных эффектов лекарств — в нашем материале.
Система детоксикации
Система детоксикации играет в нашем организме огромнейшую роль. Она нужна для того, чтобы перерабатывать и обезвреживать различные вещества, попадающие в организм извне. Лекарства, как и любые другие вещества, поступающие из внешней среды, перерабатываются нашим организмом, а продукты этой переработки выводятся.
Традиционно систему детоксикации разделяют на 3 фазы.
1-я фаза — активация. На первом этапе попадающие в организм вещества изменяются таким образом, что становятся более растворимыми (но зачастую — более токсичными) и более доступными для ферментов следующей фазы.
2-я фаза — инактивация. На этом этапе активированные на первом этапе вещества деактивируются и обезвреживаются.
3-я фаза — выведение. На этом завершающем этапе метаболиты (продукты переработки веществ) выводятся из организма.
Все три фазы детоксикации и гены, с ними связанные, играют значительную роль в определении эффективности и токсичности лекарств. Ведь лекарства, с одной стороны, должны находиться в организме достаточное время, чтобы подействовать, с другой — не накапливаться в слишком большом количестве слишком долго, иначе возникнут токсические эффекты. Индивидуальная скорость переработки организмом веществ, в том числе и лекарств, во многом определяется генетически. Не удивительно, что именно гены детоксикации так важны для фармакогенетики.
Фаза 1.
На этом этапе попадающие в организм соединения проходят первое превращение. Оно происходит таким образом, чтобы вещества стали более растворимыми, что облегчает их дальнейшую переработку и обезвреживание.
Основные «работники» этой фазы — белки-цитохромы. Например, цитохром CYP2D6 перерабатывает почти 20% лекарств, которые используются сегодня. Исследования показали влияние вариаций гена CYP2D6 на эффективность и токсичность статинов, антидепрессантов, кодеина (обезболивающего и противокашлевого вещества), некоторых противоопухолевых препаратов (например, тамоксифена) и других лекарств.
На влиянии вариантов генов цитохромов на эффективность и токсичность препаратов стоит остановиться подробнее. Дело в том, что некоторые лекарственные препараты не являются непосредственно действующими веществами, а представляют из себя так называемые пролекарства. Эти пролекарства, попав в организм, превращаются в непосредственно активные лекарственные вещества — именно на первой фазе детоксикации. Предположим, первая фаза в организме работает хорошо и быстро. Если мы приняли непосредственно действующее вещество, оно будет быстро перерабатываться и его эффективность будет умеренной. Если же из-за генетических особенностей цитохром работает медленно, активное вещество накапливается и эффективность лекарства повышается. А если принять пролекарство, все происходит с точностью до наоборот: активная первая фаза обеспечивает высокую эффективность лекарств, быстро превращая их в пролекарства, а нарушение ее работы снижает эффективность препарата.
Приведем конкретный пример. Один из классов гипотензивных (снижающих давление) препаратов — блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), или сартаны. Название этих лекарств, как правило, оканчивается на «-сартан». Существует несколько известных препаратов этого класса, например ирбесартан, лозартан, кандесартан, валсартан. При этом ирбесартан является действующим веществом и не требует превращения в организме, а лозартан превращается организмом на 1-й фазе детоксикации в активную форму. Все эти препараты перерабатывает цитохром CYP2C9. Исследования показали, что при наличии «медленных» вариантов гена CYP2C9 эффективность ирбесартана повышается, а лозартана снижается. Следовательно, если у Галины Алексеевны этот цитохром работает хорошо и активно, врачу стоит назначить ей лозартан, а вот Анне Сергеевне, у которой этот же цитохром работает хуже, лучше подойдет ирбесартан.
Фаза 2.
На втором этапе детоксикации вещества, возникшие на предыдущем этапе, проходят дополнительные превращения и становятся минимально токсичными и еще более растворимыми. Это также облегчает их выведение на следующем, заключительном этапе.
На этой фазе работает значительное количество различных белков, большая часть которых относится к классу трансфераз. Это ферменты, которые переносят различные способные вступать в химические реакции или выполнять специфические функции группы с одних молекул на другие.
Гены этой фазы в фармакогенетике исследуют немного реже. В основном эти исследования касаются противоопухолевых препаратов, но не ограничиваются ими. Например, есть данные, что один из вариантов гена NAT2 (N-ацетилтрансферазы) может влиять на риск непереносимости аспирина (аспириновая бронхиальная астма). Варианты этого же гена могут влиять на риск развития гиперчувствительности (вплоть до серьезных аллергических реакций) к анальгину. Поэтому Марии Павловне, у которой обнаружили замедляющее работу этого фермента генетическое изменение, врач порекомендует выбирать для обезболивания и снижения температуры что-то другое. Еще одно недавнее исследование касалось парацетамола. Оказалось, что на риск невосприимчивости к этому популярному лекарству влияют варианты генов второй фазы детоксикации UGT2A15 (УДФ-глюкуронилтрансферазы 2 В 15) и SULT1A1 (сульфонил-трансферазы). Поэтому все той же Марии Павловне, у которой варианты этих генов благоприятны для приема парацетамола, стоит выбирать именно его. А вот Елизавете Максимовне с нормальным активным NAT2, но вариантами SULT1A1 и UGT2A15, связанными со снижением чувствительности к парацетамолу, стоит выбрать аспирин или анальгин.
Также исследователи активно изучают гены глутатион-трансфераз (GSTP1, GSTP1, GSTT1) — наиболее известных участников второй фазы детоксикации. Однако для этих генов пока есть данные только касательно токсичности (меньше — касательно эффективности) препаратов от рака, а также единичные — касательно отдельных препаратов от туберкулеза, ВИЧ, псориаза, воспалительной болезни кишечника, болезни Крона, язвенного колита.
Фаза 3.
На заключительном этапе лекарства и их метаболиты выводятся из клеток и далее из самого организма с помощью специальных белков-насосов (транспортеров).
Известно несколько генов, называемых также «генами множественной лекарственной устойчивости». Это название означает, что их активная работа может приводить к снижению чувствительности ко многим различным лекарствам. Множественная лекарственная устойчивость — серьезная проблема при лечении многих заболеваний, и особенно активно она изучается в онкологии. Белки, кодируемые генами множественной лекарственной устойчивости — это именно те самые транспортеры, выводящие лекарства из клеток. Чем активнее выведение, тем меньше у лекарств времени, чтобы оказать свое действие, и тем ниже их эффективность. Но есть и хорошая новость: при этом снижается также вероятность интоксикаций и побочных эффектов.
Один из наиболее известных и изученных таких генов — ген ABCB1, который кодирует как раз такой транспортер. Его второе название — MDR1 (multidrug resistance protein 1, белок множественной лекарственной устойчивости 1) говорит само за себя. Недавнее исследование японских ученых выявило, что раковые клетки способны усиливать работу этого гена в ответ на химиотерапию. Так они адаптируются к воздействию препаратов. Варианты этого гена активно изучаются для предсказания ответа на химиотерапию и ее побочных эффектов. Но варианты этого гена влияют на эффективность и побочные эффекты не только лечения рака, но и приема антидепрессантов, статинов, антикоагулянтов/антиагрегантов, обезболивающих, противовирусных и других препаратов. Еще два активно исследуемых похожих гена — АВСС2 и ABCG2 — относятся к тому же семейству и кодируют белки, родственные АВСВ1. Эти белки также выполняют похожие функции, а их гены также связывают со множественной лекарственной устойчивостью и изучают в свете противораковой терапии и лечения вирусов гепатита, ВИЧ и других. Помимо этого, некоторые исследования указывают на влияние вариантов этих генов на эффективность и риск побочных эффектов отдельных статинов. Например, на эффективность симвастатина (и, возможно, аторвастатина), по данным исследований, влияет АВСС2, на риск побочных эффектов аторвастатина и флувастатина — АВСG2.
И что же в итоге?
Вот почему у Анатолия Михайловича нет неприятных симптомов от приема статинов, но и холестерин снижается очень слабо, и врачу приходится повышать дозу. Вот почему Павел Львович, несмотря на значительное снижение холестерина, испытывает неприятные ощущения в мышцах. Знания генетики первой и третьей фаз системы детоксикации этих пациентов позволило бы врачу заранее понять возможные риски и потенциальные положительные эффекты приема лекарств. Ольге Леонидовне слабо помогает парацетамол из-за особенностей генов второй фазы детоксикации. А Мария Павловна, которая знает об изменениях в ее гене NAT2, вместо аспирина и анальгина выбирает другие лекарства.
Подводя итог, роль системы детоксикации в определении эффективности и особенно вероятности токсичности и побочных эффектов лекарств сложно переоценить. Анализ некоторых генов детоксикации уже рекомендован при подборе средств лечения и их дозировок, наример антидепрессантов, препаратов для предотвращения образования тромбов и разжижения крови, противоопухолевых препаратов и других лекарств. Учет индивидуальной генетики метаболизма лекарств — еще один аспект персонализации лечения.
Автор: Ирина Колесникова, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник компании MyGenetics
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
