Как стакан грейпфрутового сока способен угрожать жизни, какое открытие совершил канадский ученый, роясь с женой в холодильнике, почему цитрусы влияют на работу десятков медицинских препаратов, и может ли молоко мешать антибиотикам, — читайте в рубрике «Чем нас лечат» на InScience.
Мандарины и другие цитрусовые — важное слагаемое новогоднего настроения (и нередко — новогоднего стола). Для многих станет неожиданностью, что, поглощая эти вкусные и богатые витамином C фрукты, нужно думать не только об их пользе, но и об их сочетаемости с лекарствами. Особенно это касается грейпфрута, хотя и не только его.
Что ты за фрукт такой?
В 1989 году канадский исследователь Дэвид Бэйли из Лондонского центра здравоохранения (провинция Онтарио) столкнулся с дилеммой: ему не удавалось замаскировать спиртовой привкус, чтобы выяснить, влияет ли алкоголь на действие лекарства. Для чистоты эксперимента нужно было, чтобы испытуемые не могли отличить варианты с алкоголем и без друг от друга. «Одним субботним вечером мы с женой протестировали все, что было в холодильнике. Единственным продуктом, который перебил этот вкус, оказался грейпфрутовый сок», — вспоминает ученый.
Но ингредиент оказался вовсе не безобидным: концентрация препарата в крови подскочила в обеих группах — даже в группе контроля, не употреблявшей алкоголь. «Люди подумали, что это шутка. Нам было тяжело опубликовать этот результат в медицинском научном журнале», — рассказал Бейли. В 1991 году статья о влиянии цитрусовых соков на фелодипин и нифедипин (препараты, понижающие артериальное давление) вышла на страницах The Lancet. Это звучало странно и необычно, но вскоре статьи о новых взаимодействиях лекарств и цитрусов стали появляться все чаще.
Возникающее побочное действие может различаться в зависимости от препарата — это могут быть и внутренние кровотечения, и опасные скачки давления, и изменение пульса, и повреждение почек, и даже внезапная смерть. По оценкам Бейли, одна таблетка со стаканом грейпфрутового сока может сработать как десять таблеток, запитых водой. «Люди говорят, что не верят этому, но с научной точки зрения это корректно. Таким образом вы можете ненамеренно вместо терапевтической получить токсичную дозу», — предостерегает он.
Кстати, грейпфрутом (и даже цитрусами вообще) история не ограничивается. «Проблемы могут возникать из-за разных продуктов. Например, молоко может затруднять всасывание некоторых антибиотиков, если пить его одновременно с ними. Хотя часть взаимодействий могут не иметь клинического значения, другие могут вести к серьезным последствиям», — отмечает Нил Пател, сотрудник Королевского фармацевтического общества Великобритании.
Из чего же, из чего?
На чем основано такое действие цитрусовых? В них содержатся вещества, которые вмешиваются в работу различных белков, помогающих разнести по организму, расщепить или вывести лекарственные молекулы. Фуранокумарины (молекулы на основе одного пятичленного колечка с кислородом — фурана, и кумарина — двух связанных шестичленных колечек, в одно из которых включен один атом кислорода, а другой присоединен двойной связью) в составе цитрусовых подавляют действие фермента цитохрома P450 3A4, необратимо связываясь с ним. Также они могут мешать клетке собирать новые молекулы этого белка по переведенной в форму РНК «инструкции». Чем занимается этот цитохром? Он присутствует в печени и тонком кишечнике и окисляет небольшие органические молекулы, будь то препараты или токсины. Этот фермент помогает расщеплять около 50% лекарств. Грейпфрутовый сок снижает уровень цитохрома P450 3A4 на 47% за четыре часа, что усиливает действие ряда лекарств, принятых в ближайшие сутки. Интересно, что для внутривенно введенных лекарств такого влияния не обнаружено, так что, видимо, весь удар на себя принимают цитохромы клеток кишечника.
Такие препараты из-за фуранокумаринов будут хуже выводиться из организма и накапливаться до токсичных уровней. Некоторые же лекарственные молекулы, которым для перехода в активную форму нужно отщепить некоторую часть, без помощи цитохрома не сработают. Некоторое значение приписывают и другим флавоноидам и флавоногликозидам. Похожий эффект, причем еще и на цитохром 1A2, вызывает нарингин, придающий грейпфруту горьковатый вкус, хотя в одиночку он работает слабее, чем в смеси с другими веществами цитрусового сока.
На белок P-гликопротеин — насос клеток внутренней стенки кишечника — цитрусовый сок тоже воздействует, но [механизм здесь неоднозначный](https://doi.org/10.1186/1475-2891-6-33). В одних исследованиях цитрусы активируют этот насос, в других — подавляют или отключают его. А ведь от P-гликопротеина зависит, останется ли молекула клетки (и встретится ли она с цитохром, ждущим ее внутри, на цитоплазматическом ретикулуме), или же ее выкачают обратно в просвет кишечника. Транспортеры из семейства OATP, напротив, работают «на вход», а не на выход. Есть предположения, что грейпфрутовый сок блокирует OATP1A2, на чем основано снижение биодоступности феноксифенадина (а следовательно, и его эффекта). Именно на это семейство белков-транспортеров, согласно другому исследованию, направлено действие всех флавоноидов, хотя первоначального подозреваемого из их рядов, полиметоксифлавона, в соке цитрусов оказалось недостаточно.
Запретный плод
Однако главную роль отводят все же фуранокумаринам, коих в цитрусовых немало, а их содержание может сильно варьироваться. Так, бергамоттина и дигидроксибергамоттина в соке лайма даже больше, чем в грейпфрутовом. Обгоняет грейпфрут по дигидроксибергамоттину и сок померанца, а больше всего этих фуранокумаринов нашли в мякоти лайма и кожуре свити. Не все данные согласуются с тем, что бергамоттин — главный виновник лекарственных взаимодействий, но исключение различных фуранокумаринов снижает общее влияние сока цитрусов на препараты. Возможно, эти вещества работают сообща, усиливая эффект друг друга. Так что тонкости фармакокинетики и фармакодинамики цитрусовых соков медикам еще изучать и изучать.
Благодаря этим механизмам грейпфрутовый сок действует на разные группы лекарств по-разному. Так, биодоступность блокаторов кальциевых каналов (их используют для снижения артериального давления и нормализации сердечного ритма) из-за соков цитрусов [нередко увеличивается](https://doi.org/10.1186/1475-2891-6-33). Это приводит к опасному снижению давления крови и расширению сосудов. Это справедливо для нисолдипина (хотя мякоть действует не так сильно, как сок) и дилтиазема (веротяно, из-за P-гликопротеинового насоса). У фелодипина она возрастает на 112%, и потому между приемом этого препарата и сока должен быть зазор в 2-3 дня. А вот для верапамила данные исследований разнятся. В то же время грейпфрутовый сок мешает цитохрому P450 3A4 превращать лекарство от аритмии амиодарон в производное соединение, вызывающее побочные эффекты (хотя другой обзор гласит, что токсичность амиодарона, как и других средств от аритмии, из-за грейпфрутового сока может возрастать).
Прием цитрусового сока вместе со статинами может грозить рабдомиолизом (разрушением клеток мышц) и почечной недостаточностью. Если же сочетать его с препаратом от диабета репаглинидом, то уровень сахара в крови может снизиться слишком сильно, вызывая гипогликемию. Сильденафил, тадалафил и варденафил (препараты от эректильной дисфункции) из-за сока цитрусов могут привести к системному расширению самосудов, а лекарство от мигрени эрготамин — к гангрене или инсульту. В сочетании с соком грейпфрута препарат для похудения сибутрамин повышает частоту сердечных сокращений. Биодоступность мидазолама (и, возможно, других бензодиазепинов) из-за грейпфрутового сока может резко возрастать, поэтому пить их вместе тоже строго не рекомендуется. Препарат от тревожности буспирон тоже может стать токсичным, так как его концентрации в плазме крови из-за грейпфрутового сока возрастают в 9,2 раза.
Также соки цитрусовых, меняя кислотность среды в желудке, замедляют всасывание индинавира. На всасывающиеся преимущественно в кишечнике противовирусные они влияют противоположным образом, повышая их биодоступность из-за действия на все тот же цитохром P450. Время достижения пиковой активности кларитромицина из-за цитрусов растягивается, а биодоступность циклоспорина и противопаразитических лекарств, наоборот, растет. Некоторые антигистаминные препараты и кортикостероиды тоже подвластны цитрусовому воздействию (причем неожиданным образом и с большой индивидуальной вариативностью).
Но не нужно превращать грейпфруты, апельсины, мандарины, лаймы и лимоны в универсальных врагов. В некоторых случаях цитрусы и фруктовые соки, наоборот, способствуют лечению. Так, полезными ученые сочли комбинации фумарата железа с апельсиновым соком, гранатовый сок улучшает результаты при внутривенном введении железа во время гемодиализа, технеций-тетрофосмин хорошо сочетается с лимонным соком, а сок лайма помогает работе лекарств от малярии (кстати, биодоступность препаратов от малярии, не считая хинина, от грейпфрутового сока повышается.
InScience предупреждает: лекарства и цитрусы могут быть опасной комбинацией
Несмотря на витамин C и другие полезные компоненты, цитрусы содержат вещества, нарушающие метаболизм медикаментов. Особенно это касается статинов и блокаторов кальциевых каналов, но в списке — десятки наименований, среди которых есть даже антибиотики и противотревожные препараты. Так что перед тем, как шаблонно принести апельсины в больничную палату близкому человеку, посоветуйтесь с врачом.
Хотя эффекты грейпфрутового сока (и цитрусов вообще) на многие лекарства хорошо изучены, их очень трудно вычислить количественно. Во-первых, испытания токсичных комбинаций веществ на людях имеют очевидные ограничения, так что многие знания были получены ненамеренно или описаны по отдельным случаям из практики. Во-вторых, в зависимости от особенностей метаболизма, реакция организма на компоненты цитрусовых может сильно различаться. Наконец, и сами цитрусы содержат потенциально опасные вещества в разных количествах — это зависит и от вида и сорта, и от условий произрастания. Некоторые ученые предлагают различные добавки к сокам, способные (вроде бы) снизить это влияние. Но пока, принимая медицинские препараты, особенно с потенциальными тяжелыми побочными эффектами или опасными последствиями передозировки, нужно уделять повышенное внимание своему питанию. Увы, терапевт может не знать о недавно открытых взаимодействиях или особенностях вашей диеты, а потому не всегда предупредит вас о таких эффектах, если специально не поинтересоваться.
«Если вы переживаете, что ваша диета может повлиять на препараты, которые вы принимаете, вам следует в первую очередь обратиться к фармацевтам. Информация о любых взаимодействиях всегда должна быть включена в инструкцию препарата», — советует Нил Пател. Самостоятельно поискать информацию можно в открытых медицинских источниках — например, вбив название действующего вещества в Drugs Interaction Checker. В нем вы увидите не только вкладку со списком потенциально несовместимых продуктов, но и сообщения о сильных или слабых взаимодействиях с другими препаратами и о влиянии на заболевания, которые не относятся к основным показаниям.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
