Российские химики создали молекулярные конструкции на основе органического вещества глутаримида, которые позволяют отправить на разрушение белки, необходимые для деления и роста опухолевых клеток. Предложенная система помогает особой молекуле-«киллеру» найти вредоносный белок и доставить его к месту деградации. Эксперименты доказали, что предложенные вещества подавляют рост клеток миеломы — рака костного мозга, — а также не проявляют токсического эффекта. Поэтому они перспективны в качестве основы лекарств для борьбы с онкозаболеваниями. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в European Journal of Medicinal Chemistry.
Рак — одна из ведущих причин смерти в мире. По статистике ВОЗ, ежегодно он уносит жизни почти 10 миллионов человек, поэтому разработка лекарств против него — крайне важное направление в медицине. Бороться с опухолями можно разными способами, один из наиболее новых и перспективных — молекулярными методами удалить из раковых клеток специфические белки, необходимые для их роста и размножения. Помочь в этом могут молекулы-«киллеры», которые отправят опухолевые белки в специальные разрушающие комплексы — протеасомы. Протеасомы есть во всех животных клетках, и они служат для того, чтобы разрушать неправильно работающие или дефектные белки. «Провести» их к месту разрушения помогают особые ферменты-убиквитиназы, одним из которых является Cereblon. Таким образом, если нацелить Cereblon на белки, специфичные и жизненно необходимые для раковых клеток, он успешно пометит их убиквитином — своего рода «черной меткой» — и отправит на деградацию, а опухоль перестанет расти.
Ученые уже разработали несколько систем, способных отправлять опухолевые белки на деградацию. Они представляют собой молекулы, состоящие из трех частей: участка, связывающегося с тем белком, который нужно разрушить, линкера, или соединительного мостика, и участка, распознающего Сereblon. Когда оба компонента (ненужный белок и Сereblon) присоединяются к молекуле, на ненужный белок навешивается «черная метка», и он идет к протеасоме. Однако в существующих препаратах участок, связывающий Cereblon, довольно токсичен, поэтому такое лечение может привести к сильным побочным эффектам.
Химики из Санкт-Петербургского государственного университета (Санкт-Петербург), Балтийского федерального университета имени Иммануила Канта (Калининград), Тольяттинского государственного университета (Тольятти) с зарубежными коллегами предложили синтезировать молекулы для деградации опухолевых и иных белков на основе глутаримида — органического азотсодержащего соединения, которое охотно связывается с белком Cereblon и не имеет токсического эффекта. На его основе авторы получили 20 сложных молекул, различающихся по небольшим функциональным группам, которые придают веществу тот или иной заряд. Оказалось, что среди них наибольшим сродством с белком Cereblon обладали соединения, содержащие серу: они в два раза эффективнее связывались с белком-«киллером», чем существующие аналоги.
Затем авторы обработали наилучшими веществами-«кандидатами» культуры клеток миеломы — рака костного мозга. Эксперимент показал, что серосодержащие соединения на основе глутаримида подавляли их деление. Это подтверждает, что данные молекулы можно использовать при разработке новых типов лекарств химерного типа для деградации практически любых белков, не вызвав при этом токсического эффекта.
«В наши дни в разработку лекарств на основе "химерных" молекул инвестируют миллиарды долларов, а заполучить их в свой портфель стремится почти любая крупная фармкомпания. Химерные конструкции такого типа — "идеальный киллер", поскольку их можно изготовить практически под любой нужный белок-мишень. При этом они работают в клетке в крайне низких концентрациях, что помогает избежать побочных эффектов. В дальнейшем мы более подробно изучим противоопухолевый эффект полученных нами молекул, чтобы выяснить, почему соединения, содержащие серу, оказались наиболее активными», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Михаил Красавин, доктор химических наук, руководитель лаборатории синтеза биоактивных малых молекул Санкт-Петербургского государственного университета.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
