Российские ученые впервые описали, как эффекты, вызываемые наличием «дополнительных» хромосом в геноме человека, влияют на 3D-организацию генома. Оказалось, что в таких ситуациях многие важные области генома, расположенные даже на «неудвоенных» хромосомах, становятся менее доступными для считывания с них информации. Это объясняет, почему лишние хромосомы так плохо сказываются на здоровье людей. Результаты исследования опубликованы в International Journal of Molecular Sciences.
В клетке человека в норме 23 пары хромосом, в сумме составляющие ее геном. В результате различных нарушений нормальной работы клетки могут возникать ситуации, когда каких-либо хромосом становится больше двух (от трех до шести). Самый частый случай таких нарушений — это трисомии, при которых в клетке имеется три копии какой-либо хромосомы. Чаще всего трисомии возникают на ранних стадиях развития эмбриона и приводят к его скорой внутриутробной гибели. Однако в некоторых случаях трисомии не летальны, и в результате рождаются дети с синдромами Патау, Эдвардса и Дауна. В среднем каждый 2500-й новорожденный ребенок страдает одним из этих синдромов, для которых характерны умственная отсталость, множественные врожденные пороки развития и деформация лица.
Изначально считалось, что все эти патологии вызывают непосредственно «лишние» хромосомы, поскольку гены, закодированные в них, в результате своего удвоения начинают экспрессироваться в два раза сильнее. Это, в свою очередь, приводит к образованию в клетке множества белков в увеличенных количествах. Сейчас же в научном сообществе доминирует точка зрения, согласно которой только этой причины недостаточно для того, чтобы у новорожденных проявлялись такие сильные и комплексные расстройства. Тем не менее других причин этому долгое время не находилось.
В своей работе ученые предположили, что наличие лишних хромосом в клетке может вызывать нарушения пространственной организации генома. Геном в клетке уложен в компактную трехмерную структуру, и правильность этой укладки определяет нормальную работу генов. Чтобы проверить эту гипотезу, ученые применили метод Hi-C, позволяющий выявить контакты разных частей генома друг с другом и описать способ пространственной укладки генома. В этом методе необходимо «зафиксировать» слабые контакты частей клеточной ДНК между собой при помощи обработки специальными химическими агентами, в результате которой эти контакты становятся чрезвычайно прочными. После этого проводится высокопроизводительное секвенирование «сшитых» фрагментов ДНК, позволяющее понять, какие именно части генома были сближены друг с другом в исходном образце. Сравнивая между собой контрольный (с нормальной укладкой генома) и опытный (с какими-либо нарушениями) образцы, можно оценить степень и характер этих нарушений. Оказалось, что трисомии, вызывающие синдромы Патау, Эдвардса и Дауна, приводят к очень существенным пространственным перестройкам генома человека.
«В работе, которая проводилась в рамках Федеральной научно-технической программы развития генетических технологий, мы показали очень важную вещь. Оказалось, что при исследуемых нами трисомиях очень сильно меняют свою структуру другие хромосомы, которые не удвоились. При этом эти изменения довольно специфичны: во многих случаях меняют свою конформацию именно участки, несущие особо важные для клетки гены (так называемые “гены домашнего хозяйства”). Причем конформация меняется так, что эти участки становятся более компактно уложенными. А это означает, что клеточным системам сложнее считывать с этих участков информацию и синтезировать соответствующие белки, следовательно, этих белков становится меньше. Это может быть одной из причин, почему трисомии оказывают такой сильный негативный эффект на развитие плода: нарушается нормальная работа не только удвоенных хромосом, но и многих других, и связано это именно с нарушениями пространственной организации генома», — рассказал Сергей Ульянов, один из авторов работы, ведущий научный сотрудник биологического факультета МГУ имени М. В. Ломоносова.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
