Российские ученые провели экспериментальное исследование перспективного лекарственного средства от нейродегенерации, которое поможет продвинуться на пути к лечению болезни Альцгеймера. Статья опубликована в Journal of Medicinal Chemistry.
Болезнь Альцгеймера диагностирована уже более чем у 50 млн человек во всем мире. Заболевание было описано 110 лет назад, но, несмотря на прогресс в науке и медицине, его причины и молекулярные механизмы остаются в значительной степени неизвестными. До сих пор не существует эффективного метода лечения.
Известно, что при болезни Альцгеймера в местах контакта нейронов из бета-амилоидного пептида (Aβ) формируются упорядоченные структуры — амилоидные бляшки. Роль амилоидных пептидов в здоровом мозге не до конца ясна. Все изоформы пептидов Aβ склонны к олигомеризации, и именно олигомеры играют решающую роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Поэтому ранее учеными был разработан так называемый D-энантиомерный пептид D3 и его производные. Эти соединения разрушали цитотоксические малые олигомеры Aβ. На данный момент одно из D3-подобных соединений находится в фазе II клинических испытаний.
Ученые из Центра исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ, Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН и Исследовательского центра города Юлиха выяснили, как происходит взаимодействие пептидов на молекулярном уровне. Оказалось, что пептид D3, стабилизирующий мономер Aβ, динамически взаимодействует с прилегающей к мембране областью мембранного белка предшественника Aβ — CTFβ.
«Мы использовали структурные данные высокого разрешения, экспериментально полученные с помощью ЯМР, как граничные условия для молекулярного моделирования. Исследование показало, что D3 нацелен на амилоидогенную область Aβ. Мы предполагаем, что тем самым он подавляет ранние стадии приобретения пептидом Aβ β-конформаций, характерных для малых токсичных олигомеров», — говорит ведущий автор исследования Эдуард Бочаров.
Кроме того, D3 и Aβ являются неупорядоченными белками. При взаимодействии D3 и Aβ образуется подвижный, но устойчивый IDP-IDP комплекс, в котором конформации обоих полипептидов постоянно трансформируются с изменением паттерна их межмолекулярных контактов. Ученые впервые смогли экспериментально получить атомарную структуру D-пептида, представителя нового перспективного класса лекарственных средств, в комплексе с прекурсором Aβ. Понимание структурной динамики неупорядоченных белков позволяет разработать лекарственные средства для лечения и профилактики болезни Альцгеймера.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
