Исследователи Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН разработали вычислительный алгоритм для поиска гибридных инсулиновых пептидов (HIPs) — ключевых мишеней аутоиммунной атаки при сахарном диабете 1 типа. Многоуровневая модель машинного обучения сузила область поиска с более чем миллиона возможных вариантов до 40 наиболее перспективных кандидатов, сделав их экспериментальную проверку реально выполнимой задачей.
HIPs представляют собой химерные неоэпитопы, которые образуются в β-клетках при ковалентном соединении фрагментов инсулина с участками других белков секреторных гранул. Эти молекулы распознаются CD4+ Т-клетками и запускают патогенный аутоиммунный ответ, однако полный репертуар таких пептидов остается неизвестным из-за огромного числа теоретически возможных комбинаций.
Для преодоления этого барьера исследователи создали многоуровневый алгоритм машинного обучения. На первом этапе программа оценивала кандидатов по 36 физико-химическим и структурным свойствам, показав очень высокую точность отбора (показатель AUC составил 0,967). После этого результаты дополнительно уточнялись для конкретных белков и проходили финальную калибровку. Алгоритм установил, что для формирования химерного пептида наибольшее значение имеют гидрофобность области соединения, ее локальная компактность и склонность к образованию альфа-спирали.
Затем искусственный интеллект проанализировал комбинации из восьми белков-источников, среди которых: цепи инсулина и С-пептид, амилин (IAPP), нейропептид Y, хромогранин А, а также секретогранины 1 и 2. Сравнив кандидатов с уже известными HIPs, система отобрала 40 главных мишеней (по пять на каждый белок) для последующей лабораторной валидации методами масс-спектрометрии и Т-клеточных тестов.
В процессе работы модель также выявила структурную асимметрию образования пептидов: алгоритм систематически снижал приоритет тех кандидатов, у которых фрагмент инсулина располагался с правой (С-концевой) стороны. Разработанный вычислительный подход возможно адаптировать для поиска химерных неоэпитопов и при других аутоиммунных заболеваниях.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
