Ученые разработали комплекс, состоящий из природного полимера арабиногалактана, химиопрепарата циклофосфамида и ДНК-аптамеров для улучшенной терапии рака. Такая комбинация повышает эффективность и снижает токсичность химиотерапии благодаря направленной доставке препарата к опухолям. Дозировка лекарства в комплексе снижена в 10 раз по сравнению с существующей химиотерапией, а продолжительность жизни лабораторных животных с раком после его использования увеличилась в 3,5 раза. Результаты исследования опубликованы в журнале European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, сообщила пресс-служба Красноярского научного центра СО РАН.
Один из наиболее часто используемых препаратов для лечения различных видов рака — циклофосфамид. Его использование как эффективного химиотерапевтического препарата ограничено рядом нежелательных эффектов. Снижение побочных явлений циклофосфамида остается актуальной проблемой. Ее решением может стать снижение действующих доз лекарства за счет адресной доставки.
Российские ученые разработали комплекс на основе природного полимера арабиногалактана, химиопрепарата циклофосфамида и ДНК-аптамеров для повышения эффективности и снижения токсичности химиотерапии за счет избирательной доставки препарата к опухолям. С помощью такого подхода специалисты снизили токсичность лекарства и усилили его противоопухолевый эффект.
«Разработка системы доставки — это многогранная и междисциплинарная задача. Прежде всего, действующая молекула лекарственного препарата должна максимально эффективно убивать раковые клетки. Упаковать ее нужно таким образом, чтобы она не повредила здоровые клетки и ткани, не вывелась из организма и не была тронута иммунной системой, прежде чем доберется до своей цели. Без направленной доставки только одна молекула из 100 достигает опухоли, остальные же наносят огромный вред организму. Поэтому адресная транспортировка позволит увеличить эффективность и при этом снизить токсическую нагрузку на организм. Для упаковки химиопрепарата мы использовали биоразлагаемый полисахарид, а для доставки биосовместимый ДНК-аптамер», — рассказала Анна Кичкайло, заведующая лабораторией цифровых управляемых лекарств и тераностики ФИЦ КНЦ СО РАН, руководитель лаборатории биомолекулярных и медицинских технологий Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого.
Чтобы уменьшить токсичное действие циклофосфамида, специалисты покрыли его биоразлагаемым полисахаридом из лиственницы сибирской — арабиногалактаном. Этот полимер отличается от других своей биосовместимостью, способностью проникать внутрь клеток сквозь клеточные мембраны и образовывать связи с лекарством и доставляющей его молекулой, не мешающие высвобождению препарата. В результате терапевтический эффект усиливается благодаря направленной доставке лекарства к пораженным участкам. Более того, сам арабиногалактан обладает иммуномодулирующими свойствами, которые потенциально могут нейтрализовать иммунодепрессивные эффекты циклофосфамида и выводить продукты распада опухоли.
Несмотря на множество преимуществ, арабиногалактан имеет один минус, ограничивающий его использование в системах адресной доставки. Он взаимодействует с клетками печени, из-за чего лекарства с арабиногалактаном расщепляются, не попадая к опухоли. Чтобы преодолеть этот недостаток, разработанный препарат был защищен аптамерами, которые еще и специфически нацелены на опухолевые клетки. Аптамеры — это функциональные аналоги белковых антител. Они представляют собой небольшие искусственно синтезированные фрагменты ДНК или РНК, которые способны связываться с молекулярными и клеточными мишенями. Включение аптамеров в комплекс арабиногалактана и лекарства позволяет осуществлять направленную доставку к злокачественным новообразованиям, тем самым повышая эффективность препарата как противоопухолевого средства и одновременно снижая его токсичность.
Для проверки противоопухолевой активности нового препарата специалисты использовали клетки асцитной карциномы Эрлиха в организме лабораторных мышей. Комплекс из циклофосфамида, заключенного в арабиногалактан и направляемого к опухоли аптамерами, показал высокую противоопухолевую активность. При этом такой подход снизил токсичность лекарства и позволил в десять раз снизить терапевтическую дозу циклофосфамида без снижения его противоопухолевой активности.
«Снижение дозировки особенно актуально, учитывая, что циклофосфамид в первую очередь подавляет иммунную систему. Его недостаточная селективность к опухолевым тканям приводит к серьезным побочным эффектам. Циклофосфамид также вызывает снижение количества Т-клеток и влияет на иммунитет. Используемый нами арабиногалактан компенсирует иммуносупрессивное действие лекарства. Иммуностимулирующая активность лиственничного арабиногалактана связана с активацией различных компонентов иммунной системы, в том числе тех, которые подавляются циклофосфамидом. Сочетание этих компонентов способствует, с одной стороны, противоопухолевой активности, а с другой — снижает его общую токсичность. Аптамеры помогают направить эту систему точно в цель, избегая влияния на окружающие ткани. Важно отметить, что доза циклофосфамида в комплексе была в 10 раз ниже, при этом он не оказывал токсического действия и увеличивал продолжительность жизни мышей с опухолями в 3,5 раза. Эти результаты подчеркивают потенциал использования разработанного препарата в смягчении побочных эффектов химиотерапии и усилении ее противораковых свойств. Прелесть работы в том, что ее выполняли усилиями междисциплинарной команды, решая сложные и разнообразные задачи, поставленные нам врачами красноярского онкодиспансера. В результате мы довели препарат до высокой стадии готовности, провели частичную "доклинику" и уже обсуждаем с фарм-компаниями возможности его дальнейшего продвижения в практику. Продолжение исследований в этой области может привести к разработке более эффективных и менее токсичных методов лечения рака», — заключила Анна Кичкайло.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
