Российские ученые обнаружили, что разные клинические проявления ламинопатии при одной и той же мутации могут быть связаны с различными изоформами РНК, сообщается на агрегаторе научной информации InScience.Pro.
Ламинопатии — это обширная группа заболеваний, вызванных патогенными вариантами в гене LMNA. Сейчас описано около тысячи таких вариантов.
Российские ученые из Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова выявили у пациентов из одной семьи новый вариант в сайте сплайсинга в интроне 8 (c.1488+2T>C) гена LMNA. Исходя из этого можно было бы предположить схожие клинические проявления болезни. Однако картина болезни у всех членов семьи, напротив, разнилась и зависела не только от возраста пациентов. У трех взрослых пациентов 27, 34 и 43 лет наблюдались нарушения сердечной деятельности, у трех других в возрасте 19, 34 и 35 лет к этому добавилась слабость или атрофия скелетных мышц. Еще у трех, кроме перечисленного, наблюдались симптомы семейной липодистрофии Даннигана.
Ученые предположили, что разные клинические проявления у пациентов с одним и тем же патогенным вариантом могут быть связаны с различными изоформами РНК. К их появлению привел вариант в сайте сплайсинга c.1488+2T>C. Чтобы выявить причину разнообразия клинических проявлений, специалисты МГНЦ применили широкий спектр методов, в том числ анализ мРНК и систему мини-генов.
Эксперименты показали, что патогенный вариант приводит к синтезу различных альтернативных вариантов белка. Такие же исследования провели и для описанных ранее в литературе вариантов в других семьях, затрагивающих тот же сайт сплайсинга. Таким образом, ученые предположили, что альтернативные транскрипты являются причиной разнообразия клинических проявлений со стороны различных органов и систем, а доля альтернативных транскриптов влияет на тяжесть заболевания.
«Продукт гена LMNA — белок ядерной мембраны ламин. С этим геном связан целый ряд фенотипов от прогерии Хатчинсона — Гилфорда и мандибулоакральной дисплазии до различных мышечных патологий. Проявление того или иного фенотипа ранее связывали с расположением патогенного варианта в той или иной области гена и нарушениями в различных доменах белка. Однако эффект вариантов, затрагивающих сайты сплайсинга, не всегда возможно прогнозировать заранее, что и показало наше исследование. Еще несколько лет назад в практической работе мы не задумывались о том, что один и тот же вариант нуклеотидной последовательности, нарушающий сайт сплайсинга, может приводить к разнообразным клиническим эффектам за счет многообразия РНК-продуктов, и это является одним из механизмов проявления аллельной гетерогенности наследственных болезней», — рассказала заведующая лабораторией молекулярно-генетической диагностики № 1, ведущий научный сотрудник лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ, доцент Ольга Щагина.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
