Ученые впервые на молекулярном уровне показали, как пахучие молекулы взаимодействуют с обонятельными рецепторами. Авторы работы продемонстрировали, как пропионат натрия плотно связывался с рецептором в нескольких местах. При этом менялась конформация рецептора, и он активировался. Полученные данные расширяют представления о запахах и их влиянии на наш организм. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature.
Наше обоняние основано на способности обнаруживать и различать огромное количество запахов. Каждый из них состоит из смеси различных пахучих молекул. Они фиксируются рецепторами, расположенными на обонятельных нейронах. Стимуляция рецептора запускает сигнальные пути, и обонятельный нейрон возбуждается. Каждый рецептор может взаимодействовать с несколькими пахучими молекулами одной группы запаха. И наоборот, одна молекула может воздействовать на несколько рецепторов. В результате запах активирует множество уникальных рецепторов, которые реагируют на индивидуальный аромат. Однако специфика взаимодействия между пахучими молекулами и рецепторами долгое время оставалась неизвестной.
Теперь американские ученые определили структуру человеческого рецептора, активированного пахучей молекулой. Эта структура показывала специфические молекулярные взаимодействия, которые регулировали распознавание запаха, и способствовали пониманию того, как молекулы активируют рецепторы.
Исследование осложнялось тем, что большинство летучих ароматов плохо растворяются в воде, а очищенные рецепторы очень нестабильны. Авторы стремились решить эти проблемы и выбрали для анализа рецепторы, которые встречаются не только в обонятельных нейронах, но и в других тканях человека, где их функции не зависят от обоняния. Ученые предположили, что такие рецепторы меньше зависят от специфических условий обонятельных клеток. Кроме того, группа искала рецептор, обычно распознающий водорастворимые молекулы. В результате авторы остановились на рецепторе OR51E2, который реагирует на пропионат, связанный с запахом швейцарского сыра.
Ученые очистили OR51E2 с рядом других белков, запускающих сигнальные пути в клетках, а также с молекулами пропионата. Полученный препарат они анализировали с помощью криоэлектронной микроскопии — метода, при котором молекулы сначала замораживают. Криоэлектронная микроскопия позволила исследователям увидеть атомную структуру и изучить молекулярные формы рецептора. Оказалось, что пропионат плотно связывается с рецептором в нескольких местах. С помощью компьютерного моделирования авторы установили, что пахучая молекула меняла конформацию рецептора и таким образом активировала его. В частности, молекула стабилизировала конформацию рецептора.
Кроме того, ученые проверили, как OR51E2 взаимодействует с другими карбоновыми кислотами (помимо пропионата). Это позволило понять, как структурные особенности рецептора влияют на специфичность запаха. Небольшие карбоновые кислоты, такие как пропионат, лучше активировали рецептор, нежели кислоты с более длинной углеродной цепью. Авторы предположили, что селективность рецептора ограничивалась объемом его связующего «кармана». Такой «карман» вмещал короткоцепочные кислоты, такие как пропионат, но препятствовал связыванию более крупных. При этом ученые разработали мутации, увеличивающие «карман», после чего рецептор взаимодействовал и с более крупными кислотами. Таким образом, от плотного упаковочного взаимодействия между пахучей молекулой и рецептором зависела селективность этой молекулы.
«Мы годами мечтали решить эту проблему. Теперь у нас есть первая точка опоры, первый проблеск того, как молекулы запаха связываются с нашими рецепторами запаха. Для нас это только начало», — рассказывают авторы исследования.
Автор: Анна Дегтярь.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
