Международная группа ученых впервые полностью секвенировала Y-хромосому человека, заполнив ранее имевшиеся пробелы в ее последовательности и добавив в нее 30 млн нуклеотидов. Это поможет в изучении особенностей полового развития, сперматогенеза, а также болезней, сцепленных с Y-хромосомой. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature.
Y-хромосома, как и X-хромосома, является половой хромосомой человека и важна в контексте полового развития. Хотя первое прочтение генома человека было представлено 20 лет назад, в последовательностях всех 24 хромосом оставались пробелы. Только в 2022 году консорциум T2T представил полное прочтение генома человека, заполнив все пробелы, но тогда был представлен геном с двумя X-хромосомами. Полное прочтение последовательности Y-хромосомы было проблематично из-за особенностей ее строения. В Y-хромосоме присутствуют палиндромы — длинные последовательности, которые одинаково читаются в обоих направлениях. Хотя палиндромы присутствуют во всех хромосомах, в Y-хромосоме их длина достигает миллиона нуклеотидов. Кроме того, значительную часть Y-хромосомы составляет так называемая сателлитная ДНК — длинные повторяющиеся участки ДНК, в которой нет генов, кодирующих белки. На Y-хромосоме есть две таких сателлитных ДНК, которые связаны друг с другом. Обе эти особенности значительно затрудняли секвенирование. Дело в том, что для секвенирования целевую ДНК нужно разбивать на более короткие последовательности. После их считывания ученые могут использовать особые биоинформатические подходы, которые определяют место каждого короткого участка в общей последовательности и восстанавливают ее. В случае с участками, содержащими большое число повторов, это сделать довольно трудно. Ситуацию облегчила разработка технологии нанопорового секвенирования, которая позволяет «прочитывать» более длинные фрагменты ДНК.
Теперь исследователи представили первую полную последовательность Y-хромосомы человека, заполнив пробелы и добавив 30 млн новых нуклеотидов. Сначала они подробно прочитали геном одного донора, а затем сравнили полученную последовательность с текущим референсным геномом, чтобы найти различия. Ориентируясь на обе эти последовательности, ученые также просеквенировали 1200 отдельных геномов и показали, что при использовании новой последовательности T2T-Y можно гораздо точнее прочитать другие геномы. Теперь T2T-Y вместе с референсным геномом T2T-CHM13 полностью описывает носителей Y-хромосомы.
Знание полной последовательности Y-хромосомы человека поможет ученым в исследовании особенностей полового развития, сперматогенеза и болезней, сцепленных с этой хромосомой. Так, на Y-хромосоме есть регион азооспермиевого фактора, в котором закодировано несколько генов, участвующих в сперматогенезе. Сейчас ученые смогли точнее исследовать палиндромы в этом регионе. Это важно, так как палиндромные участки могут образовывать петли, которые могут быть случайно вырезаны из генома. Такие делеции могут нарушать сперматогенез и вести к бесплодию. Имея полную последовательность Y-хромосомы, ученые могут более тщательно проанализировать эти делеции и их влияние на человека. Однако на Y-хромосоме есть и другие гены, которые имеют важное с точки зрения медицины значения. Например, существует ген TSPY, который тоже участвует в сперматогенезе. Большинство других генов представлены в геноме всего в двух копиях, в то время как TSPY является вторым по количеству копий в геноме геном. В то же время до этого точная последовательность этого гена и организация его копий были неизвестны. Сейчас же ученые смогли сделать вывод о том, что у разных людей число копий TSPY может варьироваться от 10 до 40.
Имея полную последовательность Y-хромосомы, ученые также смогут лучше понять ее эволюцию. Эта хромосома считается одной из наиболее быстро меняющихся среди приматов, и на ее примере было бы интересно отследить, как происходила эволюция людей. Кроме того, исследователям было бы интересно проанализировать происхождение сателлитной ДНК и ее связь с другими подобными участками в геноме.
Неожиданным открытием при работе над последовательностью Y-хромосомы оказалось то, что она стала источником загрязнения при секвенировании бактериальных геномов. Образцы ДНК бактерий могут быть загрязнены человеческой ДНК из-за того, что часто образцы берут с кожи человека. Обычно ученые ориентируются на текущий референсный геном человека, чтобы выяснить, какие участки ДНК принадлежат ему, а не бактерии, и удалить их. Но, так как в референсном геноме до сих пор отсутствовали крупные участки ДНК с Y-хромосомы, они считались частью бактериального генома. Такому загрязнению, как оказалось, подверглись 5 тысяч бактериальных геномов. Ученые подчеркнули, что необходимо использовать обновленный референсный геном человека, чтобы удалить эти загрязнения.
Наконец, новое прочтение Y-хромосомы поможет в создании человеческого пангенома. Этот проект направлен на создание совокупности всех генов группы организмов. В случае людей, например, будут учитываться люди разных происхождений и так далее. Создание пангенома важно не только с исследовательской, но и с медицинской точки зрения, так как он поможет лучше диагностировать заболевания, предсказывать исходы болезней и предписывать лечение.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
