Испанские ученые обнаружили последовательность ДНК, мутация в которой вызывает недоразвитость поджелудочной железы. Эта последовательность является регуляторной, и понимание механизма ее действия важно для разработки искусственных клеток, продуцирующих инсулин. Исследование опубликовано в журнале Developmental Cell.
Моногенные заболевания — это болезни, которые вызваны мутацией в единственной последовательности ДНК. К ним относятся болезнь Хантингтона, серповидноклеточная анемия и т. д. В большинстве случаев мутация находится в гене, который кодирует белок. Однако иногда такие мутации могут повреждать и регуляторные последовательности.
Ранее ученые показали, что самой частой причиной агенеза (врожденного отсутствия или недоразвития) поджелудочной железы, что приводит к диабету у новорожденных, является мутация в последовательности EnhP. Эта последовательность выполняет регуляторные функции и является энхансером, то есть стимулирует транскрипцию некоторых генов. В данной работе исследователи попытались объяснить, как связано развитие болезни с мутацией в этом энхансере.
С помощью системы CRISPR ученые удалили энхансер из генома мышиных моделей. У мышей, у которых отсутствовали обе копии EnhP, была сильно недоразвитая поджелудочная железа, а также развился инсулин-дефицитный диабет. Далее биологи изучили механизм действия EnhP на стволовых клетках человека in vitro. Они показали, что последовательность EnhP стимулирует транскрипцию близлежащего к ней гена PTF1A, который является фактором транскрипции в поджелудочной железе. Кроме того, оказалось, что EnhP активирует целый кластер других энхансеров, которые регулируют PTF1A. Причем этот процесс происходит в самых первых клетках поджелудочной железы, которые образуются при развитии эмбриона. Соответственно, если все энхансеры работают исправно и правильно регулируют PTF1A, то образуются нормально функционирующие клетки поджелудочной железы.
В данной работе ученые доказали, что может существовать определенная иерархия энхансеров. Это объясняет, почему мутация в одном энхансере может вызвать катастрофические последствия для организма, несмотря на наличие других регуляторных последовательностей, связанных с тем же геном. Ученые считают, что подобная ситуация может встречаться и при других заболеваниях.
Результаты данной работы также важны для получения искусственных бета-клеток, синтезирующих инсулин. Трансплантация бета-клеток — это хороший метод лечения диабета, однако спрос на донорские клетки сильно превышает предложение. Альтернативой является получение искусственных аналогов в лаборатории, однако часто они не идентичны донорским клеткам по функциям. Исследователи считают, что EnhP — это молекулярная программа, которая нужна для нормального функционирования клеток поджелудочной железы. Эта информация может быть использована, чтобы улучшить лабораторные условия создания искусственных бета-клеток.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
