Ученые показали, что белок FMRP способен регулировать экспрессию ряда других генов, помогая опухолям скрываться от иммунной системы человека. Активность сети генов, регулируемых FMRP, может быть использована для прогнозирования выживаемости пациентов. Исследование опубликовано в журнале Science.
Иммунотерапия — это подход к лечению рака, при котором усиливается иммунный ответ пациента. Таким образом, его собственная иммунная система борется с опухолью. Несмотря на успехи в области иммунотерапии, ученые столкнулись и с рядом трудностей. Например, некоторые опухолевые клетки способны скрываться от иммунитета, из-за чего появляется устойчивость к терапии.
Швейцарские ученые обратили внимание на белок FMRP. Ранее было показано, что опухолевые клетки, экспрессирующие этот белок, склонны к инвазиям в соседние ткани и к метастазированию. При этом если белок FMRP отсутствовал в развивающихся нейронах, то это вело к когнитивным нарушениям. Заинтересовавшись этими наблюдениями, ученые попытались определить функции FMRP в опухолях. Сначала они провели иммуноокрашивание тканей, отобранных из опухолей человека. Оказалось, что высокая экспрессия FMRP специфична для опухолей, а в нормальных тканях белка мало. Далее исследователи получили ряд линий опухолевых клеток с «выключенным» геном FMR1, который кодирует FMRP. Для проведения нокаута использовалась система CRISPR/Cas9 — известные «молекулярные ножницы». Ученые работали с линиями клеток рака поджелудочной железы, кишечника, молочной железы и кожи. Авторы работы сравнили выживаемость мышей, опухоли которых содержали и не имели гена FMR1. При этом иммунная система у этих мышей подавлялась. В этом случае выживаемость была сравнима. Если иммунная система мышей исправно работала, то опухоли, не экспрессирующие FMRP, росли медленнее, а животные жили дольше. Также ученые выяснили, что у опухолей с нормальным уровнем FMRP было мало Т-лимфоцитов, тогда как у мышей с нокаутом наблюдалось сильное воспаление. Это означает, что FMRP позволяет опухолям скрываться от иммунной системы.
Далее ученые провели генетическое профилирование обычных опухолей и опухолей с нокаутом гена FMR1. Найденные различия указали на то, что белок FMRP взаимодействует с несколькими генами. Затем исследователи рассмотрели синтез опухолями особых факторов, связанных с различным иммунным ответом. Опухоли, экспрессирующие FMRP, синтезировали интерлейкин-33 — белок, который способствует продуцированию регуляторных Т-клеток, ингибирующих иммунный ответ. Также эти клетки синтезировали белок S — гликопротеин, улучшающий рост опухоли. Наконец, эти клетки были источником экзосом — органелл клетки, продукция которых «приманивает» макрофаги, которые обычно залечивают поврежденные ткани. Все три фактора указывают на иммуносупрессивный эффект FMRP. В опухолях с нокаутом FMR1 уровень всех трех факторов был снижен, в то же время у них была повышена экспрессия CCL7 — хемокина, рекрутирующего и активирующего Т-клетки. Опухоли с «выключенным» геном также синтезировали и другие провоспалительные факторы.
Для ученых было важно понять, насколько FMRP можно использовать для прогнозирования судьбы пациентов, проходящих иммунотерапию. Вопреки их ожиданиям, уровни мРНК с FMR1 и белка FMRP не позволили предсказывать исход пациентов. Однако ученые определили генетическую активность FMRP и выявили сеть из 156 генов, которые регулируются этим белком. Общая активность этой сети уже может быть использована для прогнозирования выживаемости пациентов. Высокая активность свидетельствует об устойчивости к иммунотерапии.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
