Международная группа ученых пришла к выводу, что воспаление заставляет клетку менять активность генов, ответственных за межклеточные сигнальные пути. Это повышает способность клеток взаимодействовать между собой. В результате увеличивается количество контактов иммунной системы и здоровых клеток, из-за чего последние начинают превращаться в раковые. Статья опубликована в журнале Science.
На начальных этапах рак поджелудочной железы протекает бессимптомно, поэтому врачи часто выявляют новообразования на поздних стадиях случайно. Например, во время обследований брюшной полости. Но даже если врачам удается найти опухоль на ранней стадии, прогноз остается неблагоприятным. Пятилетняя выживаемость при раке поджелудочной железы на сегодняшний день составляет всего 12%. В геноме человека известны онкогены, продукты которых вызывают развитие и рост злокачественных опухолей. Один из таких генов — KRAS. В этом гене чаще всего встречаются мутации при раке, особенно при опухолях поджелудочной железы, легких или кишечника. Считается, что KRAS действует как «молекулярный переключатель» и мутация в этом гене вызывает неконтролируемое деление клеток. Однако одного наличия генетической мутации в клетке бывает недостаточно для развития опухоли. Причина кроется в управляющей надстройке над геномом, так называемом эпигеноме. Эпигенетика похожа на «командира», который в ответ на внешние стимулы отдает приказы нашим генам усилить или, наоборот, ослабить их активность. Такая пластичность позволяет клетке адаптироваться к меняющимся условиям. Взаимодействие генетической мутации и внешних факторов приводит к перевоплощению в раковую клетку.
Чтобы изучить происхождение и влияние эпигенетической пластичности на клетки с мутантной версией KRAS, авторы новой работы провели геномный анализ отдельных клеток и их небольших популяций в нормальных, воспаленных, предраковых и злокачественных тканях. Для этого ученые использовали генетически модифицированную мышиную модель, предназначенную для точного воссоздания развития рака поджелудочной железы от самых ранних этапов до метастазирования. Медики хотели выяснить, как эпигенетический аппарат влияет на гены, которые наиболее активны на разных стадиях развития опухоли, и как влияет воспаление на перестройку клеток с мутантным KRAS.
Ученым удалось выяснить, что существует разница между активностью генов и эпигенома внутри популяции клеток, находящихся на одинаковой стадии онкопроцесса. Дальнейшее исследование этого несоответствия позволило ученым измерить эпигеномную пластичность. Для этого они разработали новый вычислительный метод. Из-за ограничений существующих технологий измерения клеточной коммуникации исследователи изобрели новый способ оценки «общения» клеток между собой. Его назвали Calligraphy. Этот алгоритм сравнивает активность генов, отвечающих за разные «пути сообщения» между клетками. Это позволяет выявить клетки, у которых активны одни и те же гены. Предраковые клетки, оказавшись в зоне воспаления, получали возможность отправлять и получать больше сигналов, чем обычные клетки. Также исследователи обнаружили небольшую популяцию клеток, которые образовывали связи с иммунными клетками, что приводило к развитию опухоли. Например, в зоне воспаления клетки с мутантной KRAS при взаимодействии с иммунной системой образовывают петлю обратной связи: клетки широко «общаются» между собой, поэтому, когда клетки связываются с иммунными, быстро передается сигнал, повышающий выработку интерлейкина-33. Этот белок способствует перерождению клеток в раковые.
«Это дает дорожную карту, которая может помочь разработать стратегии для выявления или, возможно, даже предотвращения опухолей поджелудочной железы до того, как они достигнут неизлечимой стадии. И понимание того, как сети связи между клетками вызывают возникновение рака поджелудочной железы, открывает перспективы для разработки терапевтических средств, блокирующих или замедляющих раннее прогрессирование рака и даже потенциально более поздних стадий заболевания», — рассказал Скотт Лоу из Института Слоуна — Кеттеринга.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
