Ученые обнаружили новые молекулярные мишени, входящие в состав рецептора ангиотензина-II клеточной поверхности. Выборочное воздействие на конкретные области рецептора помогут в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы. Исследование опубликовано в журнале Science Signaling.
Таргетная терапия использует препараты, которые специфически связываются с болезнетворными молекулами или клетками, не затрагивая нормальные ткани. Это позволяет проводить персонализированное и точное лечение. Многие лекарства такого типа воздействуют на рецепторы, связанные с G-белком. Это универсальный клеточный передатчик, благодаря которому информация от поверхностных рецепторов доходит до эффекторных белков, обуславливающих конечный клеточный ответ. Проблема нацеливания лекарственных препаратов на GPCR в том, что разные молекулы, будь то ангиотензин или лекарства, активируют разные сигнальные пути. Часто ученые и врачи не могут предсказать, какие побочные эффекты возникнут при воздействии конкретного препарата на конкретный рецептор. Лекарства, воздействующие на рецептор ангиотензина-II первого типа (AT1R), вызывают сильное сокращение сосудистой стенки, за счет этого повышается кровяное давление. В краткосрочной перспективе ничего страшного нет. Однако если лечение занимает продолжительное время, хроническое повышенное давление может привести к нарушению функции сосудов и сердца вплоть до инсульта и сердечной недостаточности. Поняв, какие механизмы лежат в основе этих коммуникационных путей, ученые смогут сделать следующий шаг в разработке лекарств против заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС), а также таргетных методов лечения рака, не допускающих побочных эффектов со стороны ССС.
Международная команда ученых проанализировала 359 мутантных образцов рецептора ангиотензина AT1R, в которых различались аминокислотные остатки в районах прикрепления сигнальной молекулы. В зависимости от того, соединяется ли она с G-белком или каркасным белком β-аррестином, рецептор AT1R через различные сигнальные пути оказывает различные биологические эффекты. Из них ученые с помощью компьютерного моделирования отобрали самые перспективные модели для экспериментов. Чтобы обнаружить передачу сигналов в AT1R, которая определяет переключение рецептора на ключевые внутриклеточные пути, исследователи целенаправленно изменили гены, в которых зашифрована структура AT1R. Так авторы работы хотели понять, играет ли боковая цепь конкретного остатка значительную роль в биологической активности.
Исследователи пришли к выводу, что структурных областей, передающих сигналы на коммуникационный путь, связанный с G-белком, больше, чем областей, связанных с β-аррестиновыми сигнальным путем. Последний выбирается функциональным белком пронизывающей мембрану части рецептора AT1R, отвечающим за выборочную активацию сигнальных путей. Причем участки, регулирующие этот выбор, зачастую удалены от места стыковки молекулы и рецептора. Контроль над этими механизмами поможет в будущем создавать лекарства, прицельно воздействующие на конкретный сигнальный путь, избегая других, минимизировав тем самым объем вмешательств в физиологическую систему.
«Мы идентифицировали ранее неизвестные домены и механизмы в AT1R, которые позволяют рецептору связываться с молекулами и передавать специфические сигналы. Наша работа убедительно свидетельствует о том, что эти регионы являются многообещающими объектами для новых методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Не менее захватывающим является открытие того, что на этих белках, которые связываются с AT1R, существует несколько сайтов связывания лекарств, что открывает нам путь к разработке нового класса лекарств с меньшим количеством побочных эффектов для пациентов», — рассказали ученые.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
