Французские и швейцарские ученые определили структуру комплекса ферментов p38α и MKK6, взаимодействие между которыми запускает цитокиновый шторм. Это поможет в разработке лекарств, купирующих его развитие и имеющих меньшее число побочных эффектов. Исследование опубликовано в журнале Science.
Киназы — это класс ферментов, основная функция которых — перенос фосфатной группы на белки. Киназы регулируют множество сложных процессов, работая как «переключатели», передающие сигналы и активирующие экспрессию конкретных генов. Например, воспаление запускается через каскад взаимодействий разных киназ, которые последовательно активируют друг друга. Конечным звеном такой цепной реакции является киназа p38α, активирующая экспрессию провоспалительных генов. Таким образом стимулируется выработка цитокинов — сигнальных белковых молекул, которые способствуют воспалению. Если их слишком много, то в организме человека может развиться потенциально летальный цитокиновый шторм. Киназа p38α является основной мишенью для препаратов, купирующих цитокиновый шторм, и для их разработки ученые определили структуру этого белка. Проблема состоит в том, что, хотя известна структура многих киназ, данные белки сильно похожи друг на друга. Из-за этого препараты не обладают специфичностью и могут также действовать на другие киназы, задействованные в важных процессах в клетке, что приводит к побочным эффектам.
Команда из французских и швейцарских ученых еще с 2009 года исследовала взаимодействие между двумя киназами — p38α и MKK6, так как оно приводит к цитокиновому шторму. Однако обе эти молекулы оказались очень динамичными, взаимодействие между ними протекает крайне быстро. Из-за этого ученые не могли исследовать их с помощью стандартного на тот момент метода — кристаллографии. В настоящее же время для изучения структуры молекул активно применяется криоэлектронная микроскопия, хотя у авторов работы и были опасения, что и этот метод может им не подойти из-за малого размера белков. Однако в итоге, используя криоэлектронную микроскопию в комбинации с рентгеновской кристаллографией и малоугловым рентгеновским рассеянием, ученые успешно получили 3D-структуру комплекса между киназами p38α и MKK6. В результате биологи нашли участок, через которой белки взаимодействуют. Именно на него можно нацеливать ингибиторы, которые впоследствии могут стать новыми препаратами для борьбы с цитокиновым штормом.
Ученые считают, что предложенный ими подход может использоваться для исследования других важных киназ. Например, ERK-киназы участвуют в раке, а JNK — в воспалении, в частности связанном с болезнью Альцгеймера. Более подробное исследование этих семейств киназ поможет понять, как именно они передают сигналы, и более специфично воздействовать на них.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
