Ученые выяснили, что циклинзависимые киназы и комплекс, способствующий анафазе (APC), при озлокачествлении клеток работают не так, как в норме. Изменение их активности «замораживает» процесс деления. Все это приводит к тому, что в дочерние клетки переходит наследственный материал в неправильном количестве. Результаты могут быть использованы для разработки методов лечения онкологических заболеваний. Исследование опубликовано в журнале Science.
Чтобы клетки размножались, им необходимо пройти определенный путь для создания копии генома и равномерного его распределения по двум «дочерним» клеткам. Человеческие клетки имеют 23 пары хромосом — половина от матери и половина от отца, включая половые X и Y. Всего в геноме у человека есть 46 хромосом, но в опухолевых клетках на определенных этапах развития их в два раза больше — 92. Из-за этого клетки с таким генетическим набором идут по пути озлокачествления, имеют нестабильный геном и не могут нормально выполнять свои функции. Как правило, со временем эти клетки уничтожаются иммунной системой. Однако бывают случаи, когда иммунная система не в состоянии удалить такие аномальные клетки. Тогда они могут снова реплицировать свой геном, перетасовывать хромосомы при следующем делении и активировать рост опухолей. До настоящего времени оставалось загадкой, как происходит такое аномальное увеличение количества хромосом при воспроизводстве наследственного материала.
Пытаясь выяснить детали молекулярного пути, который нарушается в клеточном цикле, ученые сосредоточились на человеческих клетках, выстилающих протоки молочных желез и легочную ткань. Для этой работы исследователи тщательно изучили тысячи изображений отдельных клеток, проходивших через клеточное деление. Исследователи разработали светящиеся биосенсоры для маркировки клеточных ферментов, называемых циклинзависимыми киназами (CDK), известных своей ролью в регулировании клеточного цикла. После этого ученые наблюдали, как меняется концентрация этих ферментов в условиях нормального деления и при воздействия на клетки неблагоприятных факторов.
Они увидели, что различные CDK активируются в разное время клеточного цикла. После того как клетки подверглись воздействию препарата, который нарушает выработку белка, УФ-излучения или осмотического стресса (внезапное изменение давления воды вокруг клеток), активность CDK 4 и CDK 6 снизилась. Затем, через 5–6 часов, когда клетки начали готовиться к делению, не таким активным стал и CDK 2. Снижение активности циклинзависимых киназ приводит к замедлению и остановке нормального деления клетки.
В этот момент белковый комплекс, называемый комплексом, способствующим анафазе (APC), активировался непосредственно перед тем, как клетка распадается и делится. В стрессовой среде в исследовании активация APC происходила до деления, тогда как обычно он активируется только во время него. Около 90% клеток молочной железы и легких не продолжили клеточный цикл и не разделились в стрессовых условиях. После прекращения действия стрессовых факторов клетки возобновляли процесс деления со всеми его этапами и повторным увеличением количества наследственного материала. Поэтому в дочерние клетки переходило больше хромосом, и они становились злокачественными. Таким образом, ученые смогли сделать вывод о том, что изменение содержания APC и разных CDK под влиянием агрессивных факторов внешней среды направляло клетки на неверный путь воспроизводства.
«Наше исследование бросает вызов фундаментальным знаниям о клеточном цикле и заставляет нас пересмотреть наши представления о том, как он регулируется. Понимание этого процесса может помочь в разработке терапии. Могут существовать лекарства, которые блокируют активацию APC перед митозом, чтобы предотвратить двукратную репликацию генома раковыми клетками и предотвратить прогрессирование стадии опухоли», — отмечает Сержи Рего из Университета Джонса Хопкинса.
Автор: Анна Гуль.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
