Американские ученые проанализировали геномные данные и заметили, что клетки вырабатывают в три раза больше «ошибочных» молекул, чем считалось ранее. Около 50% из них разрушаются практически сразу из-за нонсенс-опосредованного распада. Вероятно, клетки используют этот метод для снижения экспрессии генов. В будущем понимание этих механизмов позволит разработать новое лечение заболеваний — например, онкологических и спинальной мышечной атрофии. Исследование опубликовано в журнале Nature Genetics.
Альтернативный сплайсинг — это метод редактирования молекул РНК, с помощью которого на основе одного и того же гена организм может синтезировать несколько вариантов белковой молекулы. Во время альтернативного сплайсинга удаляются некоторое сегменты генов, а другие фрагменты соединяются в процессе транскрипции с матричной РНК (мРНК). Считается, что этот метод повышает биологическую сложность организмов — он позволяет генам вырабатывать белки для разных целей. Альтернативный сплайсинг также влияет на уровень экспрессии генов без увеличения разнообразия белков, производя «непродуктивные» транскрипты — молекулы РНК с ошибками или неправильным строением. Они быстро деградируют в результате нонсенс-опосредованного распада (NMD). Роль альтернативного сплайсинга-NMD в других регуляторных механизмах до сих пор неизвестна.
Американские исследователи решили это выяснить. С помощью восьми молекулярных анализов они изучили большие наборы геномных данных, охватывающих процессы от ранней транскрипции до разрушения РНК-транскриптов клеткой. Так ученые заметили, что клетки вырабатывают в три раза больше «непродуктивных» транскриптов, чем считалось ранее. В среднем около 15% из них почти сразу разрушаются из-за NMD. Когда команда дополнительно исследовала гены с низким уровнем экспрессии, этот показатель возрос до 50%.
Ученые объяснили, почему в процессе транскрипции происходит так много ошибок. Все из-за NMD — процесс настолько эффективен, что клетки могут позволить себе совершать ошибки без ущерба.
Также исследователи изучили геномные ассоциации и сравнили уровни экспрессии генов в разных клеточных линиях. Они обнаружили сразу несколько вариаций в тех генетических областях, которые влияют на уровень непродуктивного сплайсинга. Эти локусы также ассоциируются с различиями в генетической экспрессии, вызванными NMD, и с различиями в синтезе разных форм белка. Вероятно, иногда клетки намеренно подвергают транскрипты распаду и тем самым снижают уровень экспрессии. Если растущая РНК разрушается до того, как она будет полностью расшифрована, она никогда не сможет производить белки — словно черновик электронного письма, который удаляется пользователем до нажатия кнопки «Отправить».
С непродуктивным альтернативным сплайсингом и снижением экспрессии генов связаны многие генетические варианты заболеваний, в том числе онкологических. Авторы считают, что лучшее понимание этих механизмов позволит разработать новые методы лечения. Молекулы лекарств могут быть сконструированы таким образом, чтобы уменьшить количество непродуктивного сплайсинга и увеличить экспрессию генов. Этот подход уже используется в терапии спинальной мышечной атрофии.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
