Японские ученые раскрыли ключевой механизм развития язвенного колита (ЯК). Они показали, что мутации в гене OTUD3 в сочетании с дисбалансом кишечной микрофлоры запускают болезненный процесс воспаления в кишечнике. Это открытие не только проливает свет на многолетнюю загадку о взаимосвязи генетических факторов и микробиома при язвенном колите, но и выявляет потенциальные новые мишени для терапевтического воздействия. Исследование опубликовано в журнале Science Immunology.
Язвенный колит — тяжелое хроническое воспалительное заболевание кишечника, при котором пациент сталкивается с такими симптомами, как изнурительные боли, частые приступы кровавой диареи и прогрессирующее снижение веса. Болезнь не просто причиняет физические страдания — она радикально меняет жизнь пациентов, ограничивая их повседневную активность, а существующие методы лечения часто оказываются недостаточно эффективными. Хотя ученые давно установили, что развитие заболевания связано с генетической предрасположенностью и нарушением баланса кишечной микрофлоры (дисбактериозом), механизмы их взаимодействия оставались загадкой. Прорывом стало обнаружение гена OTUD3, кодирующего важный фермент системы деубиквитинирования — этот ген расположен в области хромосом, ассоциированной с риском развития язвенного колита, однако его конкретная роль в патогенезе оставалась неизученной. Особый интерес исследователей вызывают кишечные фибробласты — эти клетки соединительной ткани, как выяснилось, играют ключевую роль в «переводе» сигналов от кишечной микробиоты в иммунный ответ организма, выступая своеобразными посредниками между микробными сообществами и воспалительными процессами в кишечнике.
Чтобы понять связь между геном OTUD3, микробиотой и болезнью, исследователи провели серию экспериментов на мышах. Они использовали животных с нормальным геном OTUD3 и с его специфической мутировавшей версией (с однонуклеотидной заменой — SNP), которая является фактором риска ЯК у людей. Затем обеим группам мышей трансплантировали фекальную микробиоту: либо от здоровых людей, либо от пациентов с развившимся язвенным колитом, у которых, как показал анализ, микробиом обладает тенденцией в больших объемах накапливать сигнальную молекулу 3'3'-cGAMP (циклический ГМП-АМФ). Этот эксперимент позволил напрямую проверить влияние комбинации факторов в организме хозяина и микробиоты на развитие болезни. Дополнительно исследователи вывели линию мышей с мутацией OTUD3, у которых также отсутствовал ген STING (стимулятор интерфероновых генов), чтобы проверить его роль в процессе патогенеза.
В результате только у мышей с мутацией в гене OTUD3, получивших микробиоту пациентов с ЯК, развились тяжелые симптомы колита, включая воспаление и повреждение тканей толстой кишки. Ведущий автор Бо Ли из Осакского университета объяснил: «Мы трансплантировали кишечную флору здоровых людей и пациентов с ЯК мышам с мутантным OTUD3 и мышам с нормальным OTUD3. Симптомы ЯК развились только у мышей с мутантным OTUD3, получивших микробиом людей с ЯК». Ученые открыли механизм: при наличии мутантного OTUD3 микробный cGAMP из дисбиотической микробиоты вызывал гиперактивацию белка STING в кишечных фибробластах. OTUD3 в норме выполняет защитную функцию, удаляя убиквитиновые метки с STING и тем самым подавляя его избыточную активность. Мутация же лишала OTUD3 этой способности. Важнейшим подтверждением роли STING стал эксперимент: когда мышам с мутацией OTUD3 и удаленным геном STING пересаживали микробиоту людей с ЯК, симптомы колита у них не развивались. Это прямо указывает, что именно неконтролируемая активация STING микробным cGAMP на фоне дисфункции OTUD3 является триггером воспаления.
Исследование имеет фундаментальное значение, так как впервые детально описывает конкретный молекулярный путь (OTUD3-STING), посредством которого генетическая уязвимость хозяина (мутация OTUD3) и дисбактериоз кишечника совместно провоцируют развитие язвенного колита. «Нам удалось выяснить механизм возникновения и обострения ЯК, который включает мутации гена OTUD3 и нарушения кишечной флоры. Наше исследование предполагает, что дисбактериоз и сигнальный путь STING могут быть терапевтическими мишенями для лекарств от ЯК», — подчеркнула старший автор Хисако Каяма из Осакского университета.
Полученные данные открывают перспективы для разработки новых методов лечения, направленных либо на коррекцию дисбактериоза, либо на подавление гиперактивного пути STING (например, ингибиторами STING), особенно у пациентов с конкретными вариантами гена OTUD3. Это важный шаг к персонализированной медицине при воспалительных заболеваниях кишечника. Дальнейшие исследования могут быть сосредоточены на поиске безопасных способов модулировать этот путь у человека и на изучении его роли в других состояниях, связанных с дисбактериозом.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
