Команда ученых раскрыла механизм, позволяющий вирусу гепатита B (HBV) заражать клетки печени. Они выяснили, что для производства ключевого белка X, необходимого вирусу для размножения, ДНК вируса должна образовывать комплексы с белками-гистонами. Блокировка этого процесса с помощью соединения CBL137, которое сейчас тестируется как противораковый препарат, помешала вирусу заражать клетки печени в лабораторных условиях. Это открывает новые перспективы для лечения гепатита B. Результаты исследования опубликованы в журнале Cell.
Гепатит B — это инфекция печени, вызываемая вирусом гепатита В (HBV). Он поражает клетки печени и может привести к их серьезному повреждению. Вирус передается через контакт с инфицированной кровью и биологическими жидкостями, такими как слюна. Заразиться можно половым путем, через контакт с кровью, также заболевание может перейти от матери к ребенку во время родов. Существующие методы лечения могут замедлить размножение вируса, но не избавляют от него полностью. Вирус остается в организме, вызывая хроническую инфекцию. Это значительно повышает риск развития рака печени. Существует эффективная вакцина, но она не помогает тем, кто уже заражен.
Исследователи разработали новую платформу для изучения вируса гепатита B (HBV), чтобы понять, как вирус размножается в клетках печени. Они впервые создали модель минихромосомы HBV, представляющую собой комбинацию вирусной ДНК в форме замкнутой кольцевой ДНК и человеческих гистонов — белков, организующих и упаковывающих ДНК. Эта платформа позволила детально изучить биохимические процессы вируса, а также процессы, происходящие в первые часы заражения.
Ученые выявили, что для синтеза жизненно важного вирусного белка X (HBx) необходимо формирование нуклеосом — структур, где вирусная ДНК оборачивается вокруг гистонов. HBx играет ключевую роль в жизненном цикле вируса гепатита B, регулируя транскрипцию как вирусных, так и клеточных генов. Этот белок подавляет противовирусную защиту клетки и способствует развитию рака печени, активируя онкогены и подавляя гены-супрессоры опухолей. Вопреки ожиданиям, нуклеосомы не блокируют транскрипцию гена X, а регулируют ее, способствуя синтезу вирусной РНК. Это было подтверждено с помощью методов атомно-силовой микроскопии и анализа 3D-структуры генома. Исследователи установили, что присутствие нуклеосом на вирусной ДНК критически важно для транскрипции РНК и последующего синтеза белка X.
Для поиска возможного лечения команда протестировала пять малых молекул, влияющих на формирование хроматина. Одно из соединений — CBL137 — разрабатывается как противораковый препарат,но также эффективно блокирует синтез белка X при очень низких концентрациях. Это вещество не только подавляло активность HBV, но и не было токсичным для самих клеток печени человека. Таким образом, CBL137 может стать основой для разработки нового подхода к лечению хронической инфекции HBV.
«Эти результаты вселили в нас оптимизм в отношении возможности разработки подхода к лечению с предотвращением или ограничением побочных эффектов», — рассказал Яэль Давид из Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга.
«Более того, если эти результаты подтвердятся в ходе дополнительных исследований, мы уверены, что этот подход может быть впервые использован для лечения хронических инфекций, а значит, может стать потенциальным лекарством», — добавил Роберт Шварц из Университета Рокфеллера.
Следующим шагом станет изучение безопасности и эффективности CBL137 на животных моделях. Исследователи также предполагают, что этот подход может быть применим к другим вирусам с ДНК, организованной в хроматин, таким как герпесвирусы и папилломавирусы.
Автор: Оксана Гриценко.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
