Ученые разработали новую комбинацию из двух препаратов — венетоклакса и инобродиба — для лечения В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (B-ALL). Комбинация этих лекарств эффективно уничтожает раковые B-клетки, включая устойчивые к монотерапии, и безопаснее, чем химиотерапия. Венетоклакс, подавляя активность белка BCL2, вызывает не обычную клеточную гибель (апоптоз), а ферроптоз — процесс, связанный с повреждением жировых мембран клеток. Инобродиб блокирует активность гена CREBBP, который связан с высоким риском заболевания и устойчивостью раковых клеток к химиотерапии. Это усиливает чувствительность раковых клеток к венетоклаксу. Пока испытания проводились только на клеточных линиях и мышах, но ученые уже планируют клинические испытания на пациентах. Исследование опубликовано в журнале Nature Communications.
В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (B-ALL) — это тип рака, который является самым распространенным у детей и особенно тяжело поддается терапии у взрослых. При этом заболевании в клетках крови появляются мутации, после чего начинают быстро размножаться незрелые B-клетки. В норме эти клетки распознают чужеродные антигены, размножаются, созревают и начинают синтезировать антитела, однако при патологии незрелые клетки накапливаются в костном мозге и крови, вытесняя здоровые. Это приводит к снижению количества нормальных кровяных клеток, что вызывает анемию, восприимчивость к инфекциям, а также кровотечения и синяки из-за недостатка тромбоцитов. Лечение обычно длится более двух лет и включает химиотерапию, которая может вызывать серьезные побочные эффекты, такие как выпадение волос и тошноту. В последние годы появились новые методы лечения, например трансплантация костного мозга и иммунотерапия, но они тоже имеют свои риски и высокую стоимость.
Ученые провели поиск более эффективного и менее токсичного лечения В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (B-ALL). В исследовании команда использовала клеточные линии B-ALL и мышиные модели.
Команда с помощью технологии CRISPR-Cas9 создала в клеточной линии 697 мутации в гене CREBBP, которые связаны с прогрессированием болезни и устойчивостью к химиотерапии. Они получили клетки как с точечной мутацией CREBBPR1446C, так и с полностью «выключенным» геном CREBBP. Эти модели позволили изучить чувствительность клеток к разным лекарственным средствам.
Ученые провели скрининг 32 малых молекул, включая препараты, уже применяемые в терапии, чтобы выявить вещества, которые избирательно воздействуют на клетки с мутациями CREBBP. Наиболее мощным оказался ингибитор BCL2 (белка, препятствующего апоптозу) — венетоклакс, который значительно снижал жизнеспособность мутантных клеток (снижение IC50 в 100 раз). Также исследователи показали, что ингибиторы CREBBP/EP300, такие как инобродиб, повышали чувствительность клеток к венетоклаксу.
Для подтверждения механизма действия венетоклакса ученые подавили синтез BCL2. Снижение экспрессии BCL2 приводило к гибели клеток с мутацией CREBBP, что подтвердило действие венетоклакса через ингибирование BCL2.
При обработке венетоклаксом мутантные клетки умирали преимущественно через ферроптоз — форму программируемой клеточной смерти, которая связана с повреждением липидов мембран. Исследователи доказали это с помощью препаратов, подавляющих ферроптоз (Liproxstatin-1) и пан-каспазного ингибитора (Z-VAD). Ингибитор ферроптоза значительно снижал гибель клеток при низких дозах венетоклакса. Также ученые показали увеличение повреждения липидов в мутантных клетках после лечения.
Результаты показали, что комбинация инобродиба и венетоклакса эффективно убивает B-ALL клетки, включая резистентные к венетоклаксу, за счет запуска ферроптоза. Эти результаты открывают перспективы для клинических испытаний нового комбинированного лечения с меньшей токсичностью по сравнению с традиционной химиотерапией.
«Это очень многообещающие результаты. Хотя наша работа проводилась только на мышах, мы надеемся, что увидим аналогичные эффекты у пациентов. Венетоклакс и инобродиб уже применялись вместе на ранней стадии клинических исследований ОМЛ, поэтому мы знаем, что они безопасны в применении. Теперь мы хотим опробовать наш подход на взрослых и подростках с B-ALL», — рассказал Брайан Хантли из Кембриджского университета.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
