Синдром ломкой Х-хромосомы — генетическое заболевание, связанное с возникновением многих форм расстройств аутистического спектра. Ученые из Массачусетского технологического института обнаружили, что особый участок NMDA-рецептора в нейронах играет важную роль в развитии этой патологии причина. Исследователи провели первые испытания препарата Glyx-13, влияющего на NMDA-рецепторы, на мышах. Лекарство помогло восстановить работу нейронов и избавиться от основных симптомов синдрома ломкой Х-хромосомы. Исследование опубликовано в Cell Reports.
Синдром ломкой Х-хромосомы — редкое генетическое заболевание, которое чаще всего характеризуется нарушениями когнитивного развития и является причиной возникновения многих расстройств аутистического спектра. На данный момент лечения от этого заболевания не существует. Синдром ломкой Х-хромосомы характеризуется нарушением образования новых синапсов (контактов между клетками), укороченными дендритами (отростками нейронов) и ослабленной передачей сигналов между нейронами. Проблемы связаны с тем, что в нейронах накапливается избыток разных белков, которые нарушают работу нейронов и, как следствие, когнитивных функций.
Специалисты из Массачусетского технологического института уже на протяжении нескольких десятилетий исследуют механизм, стоящий за этой патологией. Изначально исследуя явление нейропластичности — способности мозга изменяться под влиянием внешних факторов, восстанавливать утраченные связи между нейронами и создавать новые — ученые обнаружили, что плохая нейропластичность наблюдается при синдроме ломкой Х-хромосомы и туберозном склерозе, хотя механизмы развития этих заболеваний противоположны. При синдроме ломкой Х-хромосомы в нейронах накапливаются лишние белки, а при туберозном склерозе наблюдается их дефицит.
Чтобы убедиться в том, что заболевания действительно противоположны, ученые скрестили мышей с каждым из этих заболеваний и получили потомство со здоровой нервной системой. Таким образом, ученые поняли, что нужно исследовать механизм работы нейронов, который по-разному нарушен в обоих случаях — NMDA-рецепторы. Этот вид рецепторов важен для работы нервной системы. Он образует одну из разновидностей нейропластичности, участвующую в ослаблении ненужных контактов между нейронами. На основе накопленных знаний исследователи поставили перед собой новую задачу — изучить то, как NMDA-рецепторы влияют на синтез белка в нейронах, чтобы в дальнейшем разработать терапию и от синдрома ломкой Х-хромосомы, и от туберозного склероза.
«По моему мнению, одна из самых замечательных вещей в этом исследовании, — это то, что фрагменты пазла так хорошо согласуются с тем, что науке уже известно», — говорит старший автор исследования Марк Беар из Массачусетского технологического института.
NMDA-рецепторы состоят из двух основных субъединиц: GluN2A и GluN2B. Чтобы определить, какая именно часть влияет на синтез избыточного белка при синдроме ломкой Х-хромосомы, ученые поочередно «выключили» работу каждой из частей рецептора в мышиных моделях. Так они обнаружили, что хотя обе части играют важную роль в нейропластичности, только выключение работы GluN2B способствовало тому, что контакты между нейронами устанавливались лучше, а дендриты не укорачивались. Затем ученые начали поиск конкретной области GluN2B, измененной у пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы. Так, «выключив» поочередно основные составные части этой субъединицы, ученые обнаружили, что ключевую роль в патогенезе синдрома ломкой Х-хромосомы играет так называемый карбокситерминальный домен, ответственный за укорачивание дендритных отростков. Когда ученые изменили структуру этого конкретного участка, у нейронов уже образовывались здоровые дендриты, контакты между нейронами и количество белков в нейронах вернулось в норму.
Ученые пришли к выводу, что введение мутации, вызывающей туберозный склероз, пациентам с синдромом ломкой Х-хромосомы и создание препаратов, влияющих на конформацию и активность NMDA-рецепторов, могут значительно помочь при лечении. Исследователи решили испытать на мышах уже использующийся препарат Glyx-13, влияющий на работу NMDA-рецепторов. По итогу эксперимента у мышей стабилизировался уровень белков в нейронах и образовывались дендриты нормальной длины. Специалисты предполагают, что карбокситерминальный домен влияет на синтез белка воздействуя на работу транспортной РНК и ее длину, но это команда лишь планирует изучить в будущем. Также исследователи планируют продолжить разработку новой терапии синдрома ломкой Х-хромосомы на основе Glyx-13 для людей.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
