Американские ученые показали, каким образом клетки способны выкачивать лекарства наружу, используя для этого специальные белки-транспортеры. Они могут стать мишенью для преодоления лекарственной устойчивости, которая вырабатывается в опухолях. Исследование опубликовано в журнале Nature Communications.
Химиотерапия — это один из основных способов лечения рака. При химиотерапии пациенты проходят курс лечения одним или несколькими лекарствами. Тем не менее в наших клетках есть белки, которые способны помогать клеткам выкачивать лекарства наружу, чтобы они не оказывали на них токсический эффект. Семейство этих белков называется АТФ-связывающими кассетными транспортерами (ABC). Хотя эти белки защищают клетки, в случае химиотерапии их действие нежелательно, так как они также способствуют формированию лекарственной устойчивости в раковых опухолях. Один из таких белков, ABCG2, защищает от химиотерапевтических агентов здоровые стволовые клетки. Однако несколько лет назад американские ученые показали, что уровень этого белка значительно повышен в некоторых подтипах медуллобластомы — разновидности рака мозга. Из-за этого затрудняется лечение опухоли.
В новом исследовании ученые постарались выяснить, как именно ABCG2 удается очищать клетку от широкого спектра лекарств. Обычно транспортеры семейства ABC удаляют из клетки гидрофобные молекулы, например липиды, тогда как другие транспортеры избавляются от гидрофильных соединений. ABCG2 способен очищать клетку как от гидрофобных, так и от гидрофильных молекул, благодаря чему он может действовать против большого спектра химиотерапевтических агентов. Ученые рассмотрели аминокислотную последовательность белка и постарались понять, за счет каких именно аминокислот он может так эффективно удалять посторонние вещества из клетки. В субстрат-связывающем домене белка они нашли две важные аминокислоты — треонин и аспарагин. Обе аминокислоты являются полярными и гидрофильными. Чтобы проверить, действительно ли благодаря этим аминокислотам расширяется спектр действия ABCG2, ученые сделали несколько мутантных форм белка, последовательно заменяя указанные аминокислоты на более «простой» аланин. Ученые ожидали, что мутантный транспортер будет хуже удалять из клетки все потенциально токсичные молекулы, но это оказалось не так. Хотя большинство мутантных форм ABCG2 действительно стали хуже связывать свои субстраты и переносить их сквозь мембрану, в некоторых случаях наблюдался обратный эффект. Например, ABCG2, в котором аспарагин заменен на аланин, в два раза лучше удалял гидрофобные молекулы, в то время как с гидрофильными больше не мог связываться.
Результаты этой работы позволили лучше понять механизм работы ABCG2, что поможет ученым в борьбе с лекарственной устойчивостью опухолей. Ингибиторы ABCG2 могут быть скомбинированы с химиотерапевтическими препаратами, однако их действие может сделать подверженными токсическому действию химиотерапии и здоровые клетки. Именно поэтому нужно разработать более эффективные и селективные ингибиторы ABCG2, которые бы блокировали действие этого белка только в опухолевых клетках, не затрагивая здоровые.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
